ALS: Kuinka 'myrkylliset' proteiinit voisivat suojata hermosoluja
Tutkijat ovat nyt tutkineet SOD1-nimisen proteiinin mekanismeja, joiden tiedetään vaikuttavan amyotrofiseen lateraaliskleroosiin, ja he paljastivat yllättäviä havaintoja.
Tutkijat havaitsivat, että vaikka pienet SOD1-aggregaatit voivat ajaa neurologista tautia, on mahdollista, että suuremmat aggregaatit voivat todella auttaa suojaamaan neuroneja.
Tutkimuksen johtava kirjoittaja Cheng Zhu, Ph.D. - Pohjois-Carolinan yliopistosta Chapel Hilliltä (UNC-Chapel Hill) - ja kollegat raportoivat äskettäin tuloksistaan Kansallisen tiedeakatemian julkaisut.
Amyotrofinen lateraaliskleroosi (ALS), joka tunnetaan myös nimellä Lou Gehrigin tauti, on neurodegeneratiivinen sairaus, jonka arvioidaan vaikuttavan noin 14 000–15 000 ihmiseen Yhdysvalloissa.
ALS: ssä motoriset neuronit - jotka ovat hermosoluja, jotka hallitsevat vapaaehtoista lihasten liikettä - heikkenevät vähitellen. Taudin edetessä oireet pahenevat, ja sairaudessa olevat ihmiset menettävät lopulta kykynsä kävellä, puhua ja hengittää.
ALS: lle ei ole parannuskeinoa, ja suurin osa sairaudesta kärsii hengityselinten vajaatoiminnan seurauksena. Tämä tapahtuu yleisimmin 3-5 vuoden kuluessa oireiden ilmaantumisesta.
ALS: n tarkka syy on edelleen epäselvä, mutta tutkijat ovat tunnistaneet mutaatiot SOD1-geenissä mahdollisena syyllisenä.
Tutkimukset ovat ehdottaneet, että nämä mutaatiot johtavat myrkyllisten SOD1-proteiinien tuotantoon ja että ne muodostavat kuitumaisia aggregaatteja, jotka voivat tuhota motorisia hermosoluja.
Trimmerit, fibrillit ja neuronit
Kuten Zhu ja hänen kollegansa selittävät, SOD1-proteiinien muodostamia kuituraaka-aineita on kahta tyyppiä: pienet aggregaatit, jotka on valmistettu vain muutamasta SOD1-proteiinista; ja suuremmat aggregaatit tai fibrillit, jotka käsittävät useita SOD1-proteiineja.
Aikaisemmassa tutkimuksessa työryhmä havaitsi, että vain kolmesta SOD1-proteiinista tehdyt kuitumateriaalit - joita kutsutaan ”trimereiksi” - voivat tuhota motoristen hermosolujen kaltaisia soluja. Todisteet suurempien fibrillien toksisuudesta ovat kuitenkin olleet harvinaisia, ja monet tutkimukset eivät ole osoittaneet, että ne aiheuttavat hermosoluille haittaa.
Lisäksi ryhmä toteaa, että lääkkeet, jotka on kehitetty puhdistamaan suuremmat kuitumateriaalit motorisista hermosoluista, eivät ole osoittaneet menestystä kliinisissä tutkimuksissa.
Tämä herättää kysymyksen: ovatko suurempia kuitumateriaaleja Todella hermosolujen kuoleman syy? Tämän selvittämiseksi Zhu ja hänen kollegansa pyrkivät vertailemaan trimereiden ja suurempien fibrillien vaikutuksia hermosoluihin - mutta tämä ei ollut vaikeuksia.
"Yksi haaste", toteaa Zhu, "on se, että pienemmät rakenteet, kuten trimmerit, ovat yleensä olemassa vain väliaikaisesti matkalla suurempien rakenteiden muodostamiseen."
"Mutta pystyimme löytämään SOD1-mutaation", hän lisää, "joka stabiloi trimeerin rakenteen ja toisen mutaation, joka edistää suurempien fibrillien syntymistä pienempien rakenteiden kustannuksella."
"Joten pystyimme erottamaan näiden kahden proteiinilajin vaikutukset."
Suuremmat fibrillit suojaavat, eivät tuhoa
Tutkimuksessaan tutkijat arvioivat mutanttien SOD1-proteiinien vaikutuksia soluihin, jotka matkivat motorisia neuroneja, jotka tuhoutuvat ALS-potilailla.
Verrattuna motoristen hermosolujen kaltaisiin soluihin, joilla oli normaaleja SOD1-proteiineja, tutkijat havaitsivat, että mutantit SOD1-proteiinit, jotka muodostivat ensisijaisesti trimeerit, tappoivat motoristen hermosolujen kaltaiset solut.
"Tarkasteltaessa erilaisia SOD1-mutantteja havaitsimme, että myrkyllisyysaste korreloi trimeerin muodostumisen laajuuden kanssa", Zhu sanoo.
He havaitsivat kuitenkin, että kun mutantti SOD1 tuotti proteiineja, muodostivat suuremmat fibrillit, jotka tukahduttavat trimeerejä, motoristen hermosolujen kaltaisten solujen toiminta oli verrattavissa soluihin, joilla oli normaali SOD1. Tämä viittaa siihen, että suuremmat fibrillit suojaavat neuroneja eivät tuhoa niitä.
Tutkijoiden mukaan nämä havainnot viittaavat siihen, että fibrillien muodostumisen edistäminen aivoissa voi olla potentiaalinen ALS-hoito, jonka laukaisevat mutaatiot SOD1-geenissä.
Ja mahdolliset edut eivät välttämättä rajoitu ALS: ään; useita neurodegeneratiivisia sairauksia - mukaan lukien Parkinsonin tauti ja Alzheimerin tauti - ohjaavat fibrillityyppiset aggregaatit.
"Vaikka SOD1: een liittyvä ALS edustaa pientä osaa kaikista ALS-tapauksista, neurotoksisuuden alkuperän paljastaminen SOD1-aggregaatiossa voi tuoda valoa koko neurodegeneratiivisten sairauksien taustalla oleviin syihin."
Vanhempi kirjailija Nikolay Dokholyan, Ph.D., UNC-Chapel Hill
Tutkijat aikovat nyt selvittää lisää siitä, kuinka mutantit SOD1-proteiinit tuottavat trimeerejä ja tunnistavat lääkkeet, jotka voivat estää niiden muodostumisen.
