ALS: Uusi tekniikka estää myrkyllisiä proteiinikerrostumia soluissa
Suurimmalla osalla ihmisistä, joille kehittyy harvinainen neurologinen sairaus, amyotrofinen lateraaliskleroosi, on yksi yhteinen piirre: viallisen TDP-43-proteiinin toksinen kertyminen kärsiviin hermosoluihin.
Postmortem-todisteet viittaavat siihen, että 97 prosentilla ihmisistä, joilla on amyotrofinen lateraaliskleroosi (ALS), on nämä myrkylliset proteiinikerrostumat.
On myös todisteita siitä, että viallista TDP-43: ta esiintyy 45 prosentissa frontotemporaalisesta dementiasta, 60 prosentissa Alzheimerin taudista ja 80 prosentissa kroonisista traumaattisista enkefalopatiatapauksista.
Nyt tutkijat Pittsburghin yliopistossa Pennsylvaniassa ovat kehittäneet lähestymistavan, joka voisi estää myrkyllisten TDP-43-kerrostumien muodostumisen.
He loivat olosuhteet, jotka johtavat TDP-43: n kertymiseen, jota seurasi solukuolema viljellyissä ihmisen hermosoluissa.
Tässä vaiheessa he huomasivat, että kerrostumat muodostuivat vain, kun tietyt TDP-43: een kohdistuvat molekyylit - nimittäin proteiinin RNA: ta sitovat kumppanit - puuttuivat. Molekyylin lisääminen, joka voisi jäljitellä puuttuvien RNA: ta sitovien kumppaneiden toimintaa, kuitenkin esti TDP-43-kerrostumia muodostumasta soluihin.
Tutkimus, joka on nyt lehdessä Neuroni, on ainutlaatuinen siinä mielessä, että se keskittyy proteiineihin eikä geeneihin.
"Sen sijaan", selittää vanhempi tutkimuksen kirjoittaja Christopher J. Donnelly, tohtori, neurobiologian apulaisprofessori, "kohdentamalla geenin, joka aiheuttaa sairauden potilaiden alaryhmässä, kohdennamme proteiineihin, jotka tarttuvat melkein yhteen. Ne kaikki."
"Sitä ei ole koskaan aiemmin tehty", hän lisää.
ALS on ”neurodegeneratiivisella spektrillä”
ALS, etenevä tila, aiheuttaa hermosolujen tai neuronien kuoleman, jotka hallitsevat vapaaehtoista liikettä. Kuoleviin hermosoluihin kuuluvat ne, joiden avulla ihmiset voivat puhua, kävellä ja pureskella.
CDC: n (Center for Disease Control and Prevention) mukaan puutteellisten tietojen vuoksi ei ole selvää, kuinka monella ihmisellä Yhdysvalloissa on ALS.
Kuitenkin, jos raportteja on olemassa, ne viittaavat siihen, että "lähes 16 000 ihmisellä" oli ALS Yhdysvalloissa vuonna 2014, ja noin 5000 ihmistä vuodessa tietää, että heillä on sairaus.
Tällä hetkellä ei ole parannuskeinoa ALS: lle, eikä ole olemassa tehokkaita hoitoja, jotka hidastavat, pysäyttävät tai kääntävät tilan etenemistä. ALS voi kehittyä missä tahansa iässä, mutta se kehittyy yleisimmin 55–75-vuotiailla, ja miehet kehittävät sitä hieman todennäköisemmin kuin naiset.
Useimmat ihmiset elävät 2–5 vuotta oireiden alkamisen jälkeen, vaikka joissakin tapauksissa ihmiset selviävät pidempään. Esimerkiksi kuuluisa fyysikko ja kosmologi Stephen Hawking kuoli 55 vuotta saatuaan tietää, että hän oli kehittänyt ALS: n vuonna 1963.
Donnelly ja kollegat huomauttavat tutkimuksensa taustalla, että kliinisten, geneettisten ja neuropatologisten ominaisuuksien "merkittävän päällekkäisyyden" vuoksi tutkijat ovat ehdottaneet, että ALS ja frontotemporaalinen dementia ovat eri pisteissä samalla "neurodegeneratiivisen taudin spektrillä" . ”
Uusi lähestymistapa tutkii proteiineja
He päättivät tutkia proteiineja geenien sijaan, koska kuten tohtori Donnelly selittää, "valtaosalla potilaista, joilla on neurodegeneratiivisia häiriöitä, ei ole spesifisiä mutaatioita". Aika oli kypsä TDP-43: n tutkimiseen, koska uuden tekniikan ansiosta oli mahdollista tarkkailla proteiinin vuorovaikutusta solujen sisällä. Tämä ei ollut mahdollista aikaisemmin.
Tiimi käytti optogenetiikkaa, joka on uusi tekniikka, jossa tutkijat voivat käyttää valonsäteitä solujen sisällä olevien molekyylien työntämiseen kohti tiettyjä vuorovaikutuksia.
He loivat ALS: n kaltaiset sairaudet astiaan ja tarkkailivat sitten mitä tapahtui, kun he työntivät TDP-43-proteiineja toisiaan kohti.
Tutkijat tarkkailivat ihmisen hermosolujen kuolemaa sen jälkeen, kun TDP-43-proteiinit kokoontuivat yhteen niiden sisällä.
Lisätutkimus paljasti, että proteiinit muodostivat myrkyllisiä kerrostumia vain ilman RNA: ta sitovia kumppaneitaan.
Näyttää siltä, että RNA: ta sitovat kumppanit suojaavat hermosoluja kiinnittymällä TDP-43-proteiineihin ja estäen niitä tarttumasta yhteen.
”Syötti-oligonukleotidit” kiinnittyvät proteiineihin
Tutkijat kehittivät näkemänsä innoittamana oligonukleotidimolekyylin, joka kohdistuu erityisesti TDP-43: een ja kiinnittyy siihen kuten RNA: ta sitova kumppani.
Lähestymistapa toimi: Tiimi näki, kuinka proteiinit eivät muodostaneet kerrostumia lisättyjen oligonukleotidien läsnä ollessa, ja että solut jatkoivat elämistä. Tohtori Donnelly sanoo, että he saivat lempinimen molekyyleistä "syötti-oligonukleotidit".
Hän ja hänen tiiminsä uskovat, että samanlaiset lähestymistavat "sairaus astiassa" ja "syötti" -molekyylit voivat toimia muissa neurodegeneratiivisissa häiriöissä, joihin liittyy viallisia proteiineja.
Näitä ovat Alzheimerin tauti, jossa tau-proteiinin sotkeutuminen muodostuu solujen sisään, ja Parkinsonin tauti, jossa solut tukkeutuvat a-synukleiiniproteiinin kerrostumiin.
Laboratorion lupaavien tulosten muuttamiseksi ihmisillä toimivaksi hoidoksi on kuitenkin vielä paljon tehtävää.
"Jos kalastat, yrität käyttää syöttiä kalojen ansaan. Meidän tapauksessamme jätämme syötin siellä ylimääräiselle proteiinille, jotta se ei tarttuisi yhteen. "
Christopher J.Donnelly, Ph.D.
