Syöpä: Uusi kohde löydetty lääkeresistenteille kasvaimille
Rapamysiinillä ja sen kaltaisilla lääkkeillä on rajoitettu vaikutus moniin syöpiin, koska niiden kasvaimet ovat vastustuskykyisiä heille. Nyt solukasvumekanismin löytäminen voi johtaa uusiin lääkkeisiin, jotka voittavat tämän vastustuskyvyn joissakin syöpätapauksissa.
Mekanismiin liittyy aiemmin tuntematon proteiinikompleksi, jota kutsutaan rapamysiinikompleksi 3: n nisäkäskohteeksi (mTORC3).
Memphisin osavaltiossa sijaitsevan St. Jude Lasten tutkimussairaalan tutkijat törmäsivät siihen sattumalta kokeilun aikana.
Heidän tutkimuksensa on paperi, joka on nyt lehdessä Tiede etenee.
"Tämä uusi kompleksi", selittää vanhempi tutkimuksen kirjoittaja Gerard C. Grosveld, joka on sairaalan geneettisen osaston puheenjohtaja, "ei ole ollut kenenkään tutkanäytöllä, vaikka mTOR-komplekseja on tutkittu viimeisten 25 vuoden aikana."
Hän ja hänen tiiminsä kuvaavat löydöstä "paradigman muutokseksi" ymmärryksessämme tärkeästä solukasvumekanismista ja julistavat, että se tarjoaa "uuden kohteen syöpälääkkeiden kehittämiselle".
Solukasvun säätelijä
Rapamysiinin (mTOR) nisäkkään entsyymi (tai mekaaninen) kohde on avainasemassa ratkaisevien soluprosessien hallinnassa; se säätelee kasvua ja pitää sen tasapainotilassa.
MTOR: n epänormaali aktivaatio näkyy tekijänä sairauksien "kasvavassa määrässä"; samoin kuin syöpä, näihin kuuluvat neurodegeneraatio, tyypin 2 diabetes ja liikalihavuus.
Syöpässä epänormaali mTOR-aktivaatio edistää kasvaimen kasvua. Rapamysiini ja sen kaltaiset lääkkeet - jotka tunnetaan nimellä rapalogit - on suunniteltu estämään tämä estämällä mTOR.
Useimmilla rapalogeilla on kuitenkin rajoitettu vaikutus syöpään, koska kasvainsolut ovat vastustuskykyisiä niille.
Tutkijat olivat jo paljastaneet, että mTOR vaikutti laajasti kahden suuren proteiinikompleksin sisällä: mTORC1 ja mTORC2.
Grosveld ja hänen tiiminsä löysivät kuitenkin äskettäin todisteita siitä, että mTOR-proteiinikompleksi saattaa olla kolmas ja että transkriptiotekijäproteiini nimeltä ETV7 kokosi sen.
Tämän ehdottanut koe paljasti myös, että yliaktiivinen ETV7 oli kytketty yliaktiiviseen mTOR: iin.
ETV7 kokoaa mTORC3: n
Etsimällä useita genomisyövän tietolähteitä tutkijat paljastivat, että ETV7 oli epänormaalisti yli-ilmentynyt useissa tapauksissa useissa syöpätyypeissä.
Ryhmä havaitsi ETV7: n yli-ilmentymisen esimerkiksi akuutissa myelooisessa leukemiassa, akuutissa lymfoblastisessa leukemiassa, "lasten kiinteissä kasvaimissa", eräänlaisessa lasten aivokasvaimessa, jota kutsutaan medulloblastoomaksi, ja maksasyövässä.
Tämän jälkeen he tekivät soluviljelmätestejä ja havaitsivat, että ETV7 aiheutti mTOR: n yliaktiivisuuden ja että tämä kiihdytti solujen kasvua.
Tutkijoita hämmensi kuitenkin se, että ETV7 ei vaikuttanut tekevän tätä osana proteiinikomplekseja mTORC1 tai mTORC2.
Lopulta toisen koesarjan jälkeen he havaitsivat, että ETV7 organisoi erillisen mTOR-proteiinikompleksin kokoonpanoa, jolle he antoivat nimen mTORC3.
Rapamysiiniresistenssin poistaminen
Nämä kokeet vahvistivat, ettei mTORC1 eikä mTORC2 sisältänyt ETV7: tä ja osoittivat, että mTORC3 oli täysin vastustuskykyinen rapamysiinille.
Sitten tutkijat osoittivat, että ETV7: n poistaminen rapamysiinille vastustuskykyisistä kasvainsoluista teki niistä alttiita lääkkeelle.
Lopullinen testisarja hiirillä, jotka on muunnettu geneettisesti kehittämään kasvaimia lihaksissa, osoittivat, että mTORC3-tuotanto teki kasvaimista aggressiivisempia ja vauhditti niiden kasvua.
Tutkijat aikovat nyt löytää lääkkeitä, jotka estävät mTORC3: n kohdentamalla ETV7: n. He ehdottavat, että tällaisen lääkkeen yhdistäminen mTORC1: n ja mTORC2: n kohteena oleviin lääkkeisiin voi tehdä monista syöpistä alttiita rapalogeille, jotka ovat muuten vastustuskykyisiä heille.
"Olemme kehittäneet vankkaa tietoa mTORC3: n olemassaolosta, ja nyt pyrimme eristämään ja tunnistamaan kompleksin komponentit."
Gerard C.Grosveld
