Kaksoishyökkäys kahdella olemassa olevalla lääkkeellä tuhoaa keuhkosyövän
Rikkoutuneiden tutkimusten perusteella voidaan päätellä, että kahden olemassa olevan lääkkeen käyttö voi hoitaa menestyksekkäästi tiettyjä keuhkosyöpiä. Tutkimus syvenee syvälle keuhkokasvainten molekyylien selviytymispakkaukseen.
Keuhkosyöpä on nyt johtava syöpäkuoleman syy Yhdysvalloissa, ja se aiheuttaa vuosittain lähes 160 000 kuolemaa.
Monia ohjaa KRAS-onkogeeni. KRAS on välttämätön geeni, mutta mutanttimuodossaan se on tärkeä askel monien syöpätyyppien syntymisessä.
KRAS-onkogeeni on ollut tutkimuksen painopiste yli 30 vuoden ajan. Tavan löytäminen hampaiden poistamiseksi olisi keskeistä erilaisten syöpien hoidossa.
Osana tätä pyrkimystä jotkut tutkijat ovat keskittyneet virheengeeniin liittyviin reitteihin sen sijaan, että kohdentaisivat geenin suoraan.
Yksi kiinnostuksen kohteena oleva polku keskittyy insuliiniin ja insuliinin kaltaiseen kasvutekijään 1 (IGF-1). Tämä reitti auttaa säätelemään ravinteiden imeytymistä soluun tarjoamalla sille kasvua varten tarvittavan energian ja raaka-aineet.
Jos kasvainsolun polttoaineen saanti voidaan katkaista, sen jatkuva marssi saatetaan pysäyttää. Ei kuitenkaan ole selvää, ovatko KRAS-onkogeenit riippuvaisia tästä tietystä reitistä, ja kliinisissä tutkimuksissa tulokset eivät ole olleet rohkaisevia.
Itse asiassa eräässä tutkimuksessa hiirillä todettiin, että keuhkokasvaimet muuttuivat aggressiivisemmiksi polun tukahduttamisen jälkeen.
KRASiin liittyvien reittien hyökkääminen
Massachusettsin Bostonin lastensairaalan joukkue käytti uutta lähestymistapaa. Edellä mainitussa hiirtutkimuksessa insuliini / IGF-1-signalointireitti suljettiin vain osittain. Viimeisimmässä tutkimuksessa käytettiin kuitenkin geneettistä tekniikkaa, joka sulki sen kokonaan.
Tätä varten tutkijat ylittivät kaksi geneettisesti muunnettujen hiirten kantaa. Ensimmäinen on hyvin käytetty malli KRAS-ohjatulle keuhkosyövälle, ja toinen on hiiri, jota käytetään diabeteksen tutkimiseen, josta puuttuu insuliini / IGF-1-signalointi.
Diabetes-hiirimallissa insuliini / IGF-1-reitti on irrotettu kahden geenin: Irs1 ja Irs2 poistamisen avulla. Nämä koodaavat "adapteri" -proteiineja, jotka ovat välttämättömiä insuliini / IGF-1-reitin sujuvan kulun kannalta.
"Tutkimuksessamme käytetään vankkaa tapaa estää insuliinin / IGF-1-signalointi ja käsitellään pitkäaikaista kysymystä KRAS-mutantin keuhkosyövässä. Kun käytät genetiikkaa, tulokset voivat olla vakuuttavampia. "
Vanhempi tutkimuksen kirjoittaja Nada Kalaany, Ph.D, apulaisprofessori Harvard Medical Schoolissa, Boston, MA
Uuden mallinsa avulla tutkijat osoittivat, että tukahduttamalla kaksi adapteriproteiinia insuliini / IGF-1-signalointi estetään ja keuhkokasvaimet tukahdutetaan merkittävästi:
"Lähes kaikki tämän keuhkosyöpämallin eläimet kuolevat tyypillisesti 15 viikon kuluessa KRAS: n aktivoinnista", Kalaany sanoo. "Mutta ne, jotka menettivät sekä Irs1: n että Irs2: n, olivat täysin kunnossa - emme nähneet melkein yhtään kasvainta 10-15 viikossa."
Tämä havainto on tärkeä, koska insuliinin / IGF-1-signalointia estävät lääkkeet ovat jo käytössä ja vapaasti saatavilla.
Tulokset julkaistaan tällä viikolla Kansallisen tiedeakatemian julkaisut. Vaikka alustavat havainnot ovat toiveikkaita, tutkijat tiesivät, että tehtävää on enemmän; syöpä on monimutkainen, jatkuvasti morfioiva sairaus, jolla on kauhistuttava taito lääketieteellisten toimenpiteiden kiertämiseen.
Outfoxing-keuhkosyöpä
Seuratakseen, pystyivätkö syöpäsolut liikkumaan tämän uuden tiesulun ympäri, tiimi antoi eläinten elää kauemmin nähdäksesi mitä tapahtui seuraavaksi.
Kuten Kalaany selittää, "[S] ure tarpeeksi, noin 16 viikossa aloimme nähdä joitain kasvaimia. Joten sitten kysyimme, kuinka nämä kasvainsolut pystyivät voittamaan Irs1: n ja Irs2: n menetykset? "
Vastaus löydettiin välttämättömien solujen rakennuspalikoiden tasoista: aminohapoista. Kasvainsolut, joista puuttuu adapteriproteiineja, eivät pystyneet siirtämään aminohappoja soluihinsa huolimatta runsaasta solun ulkopuolisesta tarjonnasta.
"Kasvutekijät, kuten IGF-1, kertovat soluille, että ravinteita on läsnä", Kalaany sanoo, "joten kun estät niiden signaloinnin, kasvainsolut eivät ota aminohappoja ja luulevat nälkää."
"Mutta havaitsimme, että kasvainsolut voivat kompensoida tämän ja hajottaa omat proteiininsa aminohappojen tuottamiseksi."
Joten KRAS-vetämät kasvaimet heittivät käyrän pallon: he olivat jälleen kerran selvittäneet kiertotavan. Hajoamalla itsensä - autofagiana tunnetussa prosessissa - he voivat tuottaa raaka-aineen, jota he tarvitsevat menestymiseen.
Tutkijat olivat kuitenkin yksi askel eteenpäin.
Syövän suuntaus passilla
Lääkkeitä, jotka estävät proteiinien hajoamista, on jo saatavilla. Näitä ovat klorokiini, joka on tällä hetkellä mukana useissa syöpälääkekokeissa, ja bortetsomibi, joka estää proteasomit (proteiinia pilkkovat rakenteet) ja jota käytetään jo myelooman hoitoon.
Kun hyökkäyksen kaksi kärkeä yhdistettiin, tulokset olivat enemmän kuin rohkaisevia. He havaitsivat, että kasvainsolut, joista puuttui Irs1 ja Irs2, eivät kasvaneet hyvin, ja kun estäjiä lisättiin, kasvu pysähtyi melkein kokonaan.
Lisätutkimuksia tarvitaan nyt sen ymmärtämiseksi, miten nämä kaksi lääketyyppiä voivat olla vuorovaikutuksessa potilaalla. Tämä on kuitenkin huomattava läpimurto, ja tutkijat ovat innoissaan ottamaan sen seuraavaan vaiheeseen.
"Työmme yrittää tunnistaa aineenvaihdunnan riippuvuudet ja haavoittuvuudet kasvaimissa", Kalaany sanoo. "Jos tunnistamme yhteistyökumppaneita, haluaisimme tehdä kliinisen tutkimuksen ei-pienisoluisesta keuhkosyövästä, jossa IGF-1-estäjät yhdistetään autofagian estäjiin tai proteasomin estäjiin."
Testaamalla syöpäsolujen selviytymispakkauksen jokaisen osan murtumiskohtaan tutkijat voittavat jonain päivänä syövän.
