Kokeellinen lääke voi hoitaa `` lääkkeettömiä '' syöpiä
Monia syöpiä on vaikea hoitaa, koska niillä on yhteinen viallinen solun signalointireitti, jota on erittäin vaikea kohdistaa. Voisiko yksi uusi kokeellinen lääke ihmiskokeiden partaalla olla kaivattu läpimurto?
Solun signalointireittiä kutsutaan RAS / MAPK: ksi, ja se vaikuttaa moniin solutoimintoihin, mukaan lukien kasvu, jakautuminen ja kuolema. Noin puolella kaikista syöpätapauksista - useissa eri kudoksissa - on vikoja tällä reitillä.
Nyt tutkijat Kalifornian yliopistossa San Franciscossa (UCSF) ja Revolution Medicines Redwood Cityssä, Kaliforniassa, ovat tunnistaneet uuden lähestymistavan RAS / MAPK-reitin kohdentamiseen, jota kutsutaan myös MAPK / ERK-poluksi.
Opinnäytetyössä, joka on nyt julkaistu lehdessä Luonnon solubiologia, he kuvaavat kuinka kokeellinen lääke "irrottaa" reitin tehokkaasti soluun saapuvista kasvusignaaleista.
Yhdiste, jota he kutsuvat RMC-4550: ksi, hidastaa merkittävästi syövän etenemistä haiman, keuhko-, iho- ja paksusuolisyövän laboratoriosolulinjoissa sekä hiirissä kasvatetuissa ihmisen keuhkokasvaimissa.
"RAS / MAPK", sanoo UCSF Healthin kliininen onkologi, vanhempi tutkija Dr. Trever G. Bivona, "on yksi tärkeimmistä syövän signalointireiteistä, mutta toistaiseksi suurin osa yrityksistä kehittää kohdennettuja lääkkeitä tätä reittiä vastaan on päättynyt epäonnistuminen. "
Itse asiassa polulle kohdennettujen lääkkeiden etsiminen on osoittautunut niin haastavaksi, että jotkut tutkijat ovat verranneet sitä syövänhoidon "pyhän graalin" etsimiseen, hän toteaa.
Syöpä ja solujen signalointi
Syöpä syntyy, kun solut kasvavat epänormaalisti ja muodostavat kasvaimeksi kutsutun massan. Kasvain voi pysyä alussa - ts. Pysyä "in situ" - tai se voi tulla invasiiviseksi ja kasvaa naapurielimiin ja -kudokseen.
Solut voivat myös irtautua primaarikasvaimesta, kulkeutua veri- ja imusuonten läpi ja luoda toissijaisia kasvaimia muihin kehon osiin. Tätä prosessia kutsutaan metastaasiksi. Metastaattisten kasvainten soluissa on primaarikasvaimen tunnusmerkit.
Kasvainten kasvaessa ne häiritsevät terveitä kudoksia ja elimiä ja uhkaavat lopulta niiden kykyä ylläpitää elämää.
Geenien muutokset ja niiden käyttäytymiseen vaikuttavat tekijät ohjaavat monimutkaista syöpäprosessia. Jotkut muutokset "kartoittavat signaalireitteihin", jotka vaikuttavat solujen kasvuun, jakautumiseen, liikkuvuuteen ja kohtaloon.
RAS / MAPK on tällainen reitti, ja se alkaa "ylävirran" signaalilla, joka saapuu solun ulkopuolelta. Kun siihen liittyvä solupinnan proteiini tai reseptori havaitsee signaalin, se laukaisee sisäisen soluproteiinin nimeltä RAS.
RAS aktivoi sitten sarjan molekyylireaktioita, jotka laukaisevat muut proteiinit, mukaan lukien RAF, MEK ja MAPK.
Reitti on molekyylitapahtumien kaskadi, joka kontrolloi useita "alavirran" geneettisiä prosesseja, jotka edistävät kasvua kytkemällä geenit päälle ja pois.
Samalla kun toinen proteiiniryhmä, jota kutsutaan tuumorisuppressoreiksi, pitää reittiä kurissa, jotta kasvu ei pääse käsistä. NF1 on sellainen proteiini.
Kohdistaminen RAS / MAPK-reittiin
RAS / MAPK-reittiä sisältävät syövät syntyvät, kun yhden tai useamman mukana olevan proteiinin variantit destabilisoivat molekyylitapahtumien kaskadin ja saavat solut kasvamaan hallitsemattomana.
Nämä muunnokset tai "onkogeeniset muutokset", huomauttavat kirjoittajat, "ohjaavat suuren määrän syöpien kasvua".
Ei ole ollut paljon menestystä sellaisten lääkkeiden kehittämisessä, jotka kohdistuvat joko RAS / MAPK-reitin spesifisiin puutteisiin tai sen loppupään tuloksiin.
Joitakin syitä tähän ovat se, että vikoja on vaikea kohdistaa lääkkeillä ja että syövät tulevat nopeasti vastustuskykyisiksi toimiville lääkkeille ja löytävät pian vaihtoehtoisen reitin reitin läpi.
Jonkin ajan ajateltiin, että syöpään altistuvat viat RAS / MAPK: ssa koskivat yhtä tai useampaa proteiinia, jotka edistivät liikaa kasvua.
Tohtori Bivona selittää kuitenkin, että viime aikoina tutkijat ovat havainneet, että syy voi olla se, että syöpään alttiit mutaatiot saavat osan kaskadin proteiineista olemaan liian herkkiä kasvusignaaleille. Hän vertaa sitä "äänenvoimakkuuden lisäämiseen" koko polulla.
Joten hän ja hänen kollegansa pohtivat, voisiko polun estäminen sen lähteellä olla parempi strategia syövän kasvun pysäyttämiseksi. Tämä on heidän tutkimuksensa olennaisesti todistettu.
Kohdistaminen SHP2: een "irrottaa" reitin
UCSF-tiimi työskenteli yhdessä Revolution Medicines -yrityksen kanssa, joka osittain rahoitti tutkimuksen ja kehitti kokeellisen lääkkeen, ja pystyi pysäyttämään useiden syöpien kasvun kohdistamalla SHP2-entsyymiin.
SHP2 on "rakennustelineiden molekyyli", jolla on keskeinen rooli RAS / MAK-reitin alussa. Sen avulla reseptoriproteiini laukaisee RAS: n.
SHP2: n estäminen irrottaa tehokkaasti reitin ulkoisista kasvusignaaleista.
Tutkijat testasivat RMC-4550: n vaikutusta kymmeniin syöpäsolulinjoihin erilaisilla mutatoiduilla proteiineilla, joiden uskotaan olevan herkkiä ulkoisille kasvusignaaleille. Näihin kuuluvat luokan 3 BRAF-mutaatiot, tietyt KRAS-mutaatiot ja mutaatiot, jotka heikentävät tuumorisuppressoria NF1.
He havaitsivat, että keuhko-, paksusuoli-, haima- ja melanooma-ihosyöpäsolut, joilla on nämä mutaatiot, reagoivat yhdisteeseen. Se hidasti syövän kasvua näissä soluissa ja joissakin tapauksissa jopa tappoi solut.
Lääke pysäytti tai kutisti kasvaimia hiirissä
Lopuksi he testasivat kokeellista lääkettä ihmisen keuhkosyövän kasvaimissa, joita oli kasvatettu hiirillä. He käyttivät viittä erilaista hiirimallia ei-pienisoluisista keuhkosyöpistä.
Jokaisella keuhkosyövällä oli yksi mutaatioista, jotka ryhmä oli tunnistanut aikaisemmissa solulinjakokeissa.
Tulokset osoittivat, että yhdiste joko pysäytti kasvaimen kasvun tai aiheutti kasvainten kutistumisen, jolloin eläimillä oli "minimaalisia sivuvaikutuksia".
Suunnitelmissa on tehdä ihmiskokeita myöhemmin tänä vuonna SHP2-estäjän, nimeltään RMC-4630, tehokkuuden ja turvallisuuden testaamiseksi.
"Nyt ensimmäistä kertaa luulemme, että meillä on yleinen strategia, joka voi toimia osittain RAS / MAPK-ohjattujen syöpien kanssa."
Tohtori Trever G.Bivona
