Yhden entsyymin kohdentaminen voisi hoitaa syöpää, diabetesta ja liikalihavuutta
Avainsoluentsyymin molekyyliakrobatian paljastaminen voi johtaa uusiin syöpähoitoihin ja aineenvaihduntasairauksiin, kuten liikalihavuuteen ja diabetekseen.
Soluentsyymiä kutsutaan PI3KC2A: ksi, ja vaikka tiedemiehet tiesivät, että se hallitsi monia tärkeitä solutoimintoja, he eivät olleet varmoja yksityiskohtaisista rakenteellisista mekanismeista.
Yksi asia, jonka he tiesivät, oli, että entsyymi kontrolloi sitä, mitä tapahtuu solukalvoissa, kun ne vastaanottavat ulkoisia signaaleja.
He tiesivät myös, että se hallitsee sitä, miten signaalit vaikuttavat elintärkeisiin prosesseihin solun sisällä.
Nämä prosessit säätelevät muun muassa sitä, miten solut kasvavat, jakautuvat ja erilaistuvat.
Nyt uusi lehti, joka näkyy lehdessä Molekyylisolu kuvaa ensimmäistä kertaa, kuinka soluentsyymi muuttuu solun sisäisestä inaktiivisesta tilasta solukalvon aktiiviseen tilaan.
Tutkijat, Leibniz-Forschungsinstitut für Molekulare Pharmakologie (FMP) Berliinistä, Saksasta, yhdessä Sveitsin Geneven yliopiston kollegoiden kanssa ovat tutkineet PI3KC2A: ta jo jonkin aikaa.
Heidän uusi työ paljastaa aiemmin tuntemattomia tosiseikkoja ratkaisevasta solumekanismista, jota kutsutaan "reseptorin sisäänottoksi". Tätä mekanismia sisältävien prosessien häiriöt liittyvät sairauksiin, kuten syöpä, diabetes ja muut aineenvaihdunnan häiriöt.
Yksi vanhimmista tutkimuksen kirjoittajista, professori Volker Haucke, FMP: stä, sanoo, että heidän löydöksensä "voivat olla suora kohde terapioille".
Solukalvot ovat dynaamisia järjestelmiä
Solukalvot tekevät paljon enemmän kuin pitävät solun sisältöä yhdessä. Jos he tekisivät kaikki, he eivät olleet muuta kuin inerttejä nahkoja; mutta tarkempi tarkastelu paljastaa, että ne ovat dynaamisia järjestelmiä, jotka valvovat tiukasti kemikaalien kulkemista soluun ja ulos solusta.
Solukalvon rakennetta on kuvattu "lipidimereksi", joka sisältää kelluvia proteiiniryhmiä, jotka säätelevät kalvon "selektiivistä läpäisevyyttä".
Lipidit, jotka ovat rasvamaisia molekyylejä, ovat myös aktiivisia läpäisevyysprosessissa. Ne toimivat "molekyylikytkiminä" kemiallisten signaalien kaskadeille, jotka kytkeytyvät päälle solujen sisällä. Monet näistä kaskadeista hallitsevat olennaisia toimintoja, kuten solujen kasvua, jakautumista ja erilaistumista.
Entsyymeillä, kuten PI3KC2A, on rooli molekyylikytkiminä toimivien lipidien tuotannossa. Siksi tapojen löytäminen heille voi johtaa lääkkeisiin, jotka voivat puuttua näihin prosesseihin.
Esimerkiksi solujen erilaistuminen on ratkaisevan tärkeää uusien verisuonten tai angiogeneesin muodostumiselle, joka on avainasemassa kasvaimen kasvussa.
Reseptorin vastaanotto
Aikaisemmassa työssään tutkijat olivat jo löytäneet paljon PI3KC2A: ta sisältävien prosessien rakenteellisesta ja solubiologiasta, mukaan lukien sen rooli reseptorin imeytymisessä.
He olivat todenneet esimerkiksi, että solun ulkopuoliset ligandit tai ulkoiset kemialliset signaalit stimuloivat entsyymiä sitoutumalla reseptoreiksi kutsuttuihin pinta-proteiineihin. Tällaisia ligandeja ovat insuliini ja kasvutekijät, jotka laukaisevat signaalikaskadit solujen sisällä.
Aktivoituneena PI3KC2A mahdollistaa prosessin, jota kutsutaan endosytoosiksi, jossa pienet pussit tai rakkulat kuljettavat "ligandiin sitoutuneita reseptoreita" solun sisätilaan.
Soluun sisältyneet ligandiin sitoutuneet reseptorit laukaisevat signalointikaskadit, jotka ohjaavat solun ratkaisevia toimintoja.
Uusi tutkimus on merkittävä, koska se paljastaa PI3KC2A: n yksityiskohtaiset muutokset prosessin jokaisessa vaiheessa.
Aktiivinen entsyymi ”avaa kätensä”
Professori Haucke selittää, että yksi heidän havaitsemistaan asioista on se, että kun soluentsyymi eli kinaasi on passiivinen ja lepää solun sisällä, se näyttää "kääritty näyttävän siltä kuin se olisi kietonut" käsivartensa "ympärilleen."
Hän ja hänen kollegansa havaitsivat myös, että entsyymi aktivoituu vasta, kun solukalvon kaksi komponenttia on samassa paikassa samanaikaisesti.
"Kun näin tapahtuu", hän sanoo, "kinaasi avautuu" käsivarret "ja kukin" käsivarsi "sitoutuu toiseen komponentista."
Muutama sekunti tämän jälkeen prosessi käynnistyy. Entsyymi alkaa valmistaa paljon lipidimerkinantomolekyylejä, jotka sitten laukaisevat "aktivoitujen signalointireseptorien imeytymisen" solun sisätilaan. Ne puolestaan käynnistävät kaskadit, jotka säätelevät solujen kasvua, jakautumista ja erilaistumista.
Tiimi aikoo nyt tunnistaa ehdokasmolekyylit lääkekehittäjille, jotta ne voisivat edetä.
"Ensimmäistä kertaa meillä on mekanismin kahva, joka voi lopulta antaa meille mahdollisuuden muuttaa PI3KC2A-lipidikinaasiaktiivisuutta."
Professori Volker Haucke
