Miksi joistakin rintasyövistä tulee hoitokestäviä?
Suurin osa rintasyövistä on estrogeenireseptoripositiivisia, mikä tarkoittaa, että estrogeenista, hormonista, vastaanotetut signaalit edistävät kasvainten kasvua. Estääksesi näiden syöpien leviämisen, estrogeenin estäjiä määrätään yleensä. Mutta mitä tapahtuu, kun kasvaimet kehittävät hoitoresistenssiä?
Tutkimukset viittaavat siihen, että "noin 70 prosenttia" kaikista rintasyövistä on estrogeenireseptoripositiivisia (ER-positiivisia).
Tämän tyyppisiä syöpiä hoidetaan tyypillisesti lääkkeillä - kuten tamoksifeenilla ja fulvestrantilla - jotka joko alentavat hormonitasoja tai estävät estrogeenireseptoreita estääkseen kasvainten leviämisen. Tätä kutsutaan hormonaaliseksi terapiaksi.
Noin kolmanneksella näillä lääkkeillä hoidetuista ihmisistä kuitenkin kehittyy vastustuskyky heitä kohtaan, mikä vaikuttaa kielteisesti heidän selviytymismahdollisuuksiinsa. Mekanismeja, joiden perusteella kasvaimet vastustavat hoitoa, ei tunneta hyvin, ja ne aiheuttavat tällä hetkellä suuren haasteen.
Viime aikoina Bostonin Dana-Farber Cancer Institute -yliopiston asiantuntijat ovat kuitenkin edistyneet merkittävästi paljastamassa, mitä tapahtuu niiden ihmisten ruumiissa, joissa hormonitoiminta ei toimi.
Myles Brown - instituutin toiminnallisen syöpäepigenetiikan keskuksen johtaja - ja hänen kollegansa tutkivat, kuinka tietyt geenimutaatiot tekevät syöpäsoluista joustavampia ja helpottavat etäpesäkkeitä. Tutkijat toivovat, että heidän havaintonsa voivat lopulta johtaa tehokkaampiin lähestymistapoihin potilaille, jotka eivät reagoi hyvin perinteisiin hoitoihin.
Tiimin tutkimuksen tulokset julkaistiin lehdessä Syöpäsolu.
Mutaatiot, jotka estävät hoitoa
Aikaisemmassa tutkimuksessa tohtori Rinath Jeselsohn - joka myös johti uutta tutkimusta - ja entinen tiimi näkivät, että syöpäsolujen estrogeenireseptorigeenin mutaatiot olivat suurelta osin vastuussa syövän vastustuskyvystä hoitoon.
Tuolloin tutkijat havaitsivat nämä mutaatiot metastaattisissa kasvaimissa naisilla, jotka olivat saaneet hormonaalista hoitoa eivätkä olleet reagoineet siihen.
Tämän löydön jälkeen tohtori Jeselsohn ja hänen kollegansa analysoivat nämä mutaatiot käyttämällä ER-positiivisen rintasyövän laboratoriomalleja ja totesivat tukevansa syövän vastustuskykyä tamoksifeeni- ja fulvestrantti-lääkkeille.
Uusi tutkimus paljasti lisämekanismeja, joista tutkijat eivät olleet aikaisemmin olleet tietoisia.
Sen lisäksi, että kasvaimet pystyivät sopeutumaan estrogeenipuutokseen, geneettiset mutaatiot olivat myös vastuussa sellaisten geenien aktivoinnista, jotka mahdollistaisivat syöpäkasvainten leviämisen entisestään.
Tällaisia mutaatioita - jotka antavat geenien saada yllättäviä ja uusia toimintoja - kutsutaan neomorfisiksi mutaatioiksi.
Siksi geneettisten mutaatioiden vaikutus on kaksinkertainen, mikä sallii syöpäkasvaimen toteuttaa kaksi erillistä "hyökkäyslinjaa" samanaikaisesti.
"[E] ven, vaikka lääkehoidot valitsevat kasvaimia, jotka voivat kasvaa ilman estrogeenia", kertoo tohtori Brown, "mutaatiot antavat myös kasvaimelle metastaattisen edun."
Yhdistetty hoito resistentteihin syöpiin
Kun he huomasivat mutaatioiden vaikutukset rintasyöpäkasvaimiin, tohtori Brown ja hänen kollegansa kääntyivät nykyaikaisten geeninmuokkaustyökalujen - nimittäin CRISPR-Cas9 - puoleen tarkasti mitkä geenit olivat estrogeenireseptoriin liittyvien muutosten ytimessä.
Tämä paljasti, että erityisesti yksi geeni, nimeltään CDK7, saattaa sopia hyvin kohteeksi uusille syöpähoidoille. Tämä geeni koodaa normaalisti sykliiniriippuvaista entsyymiä 7.
Tohtori Brown ja tiimi kiinnittivät erityistä huomiota tämän geenin potentiaaliin kohteena, koska nykyiset tutkimukset ovat jo löytäneet tapoja estää CDK7: n ilmentyminen.
Nathanael Gray, myös Dana-Farber Cancer Instituteista, kokeili muutama vuosi sitten CDK7: n estäjää. Tätä kokeellista inhibiittoria kutsutaan THZ1: ksi, ja se osoitti potentiaalia lääkeaineen fulvestrantin apuna.
Fulvestrantin ja THZ1: n yhdistelmä oli tehokas sekä ER-positiivisen rintasyövän soluviljelmissä että taudin eläinmalleissa, mikä hidasti kasvaimen kasvua merkittävästi.
Tohtori Brown ja hänen kollegansa uskovat, että asettamalla kaksi ja kaksi toisinaan kaikkien näiden Dana-Farber Cancer Institute -yliopiston johtamien tutkimusten yhdistettyjen havaintojen avulla, asiantuntijat voivat pystyä suunnittelemaan tehokkaita hoitoja ER-positiivisille rintasyöville jotka eivät reagoi yksin hormonitoimintaan.
"Nämä tulokset tukevat tämän yhdistelmän potentiaalia terapeuttisena strategiana ER-mutanttien aiheuttaman hormonaalisen resistenssin voittamiseksi", tutkijat ehdottavat.
Tohtori Jeselsohn ja hänen kollegansa yrittävät parhaillaan kehittää sopivia CDK7: n estäjiä, ja he "toivovat testaavansa näitä lääkkeitä ja kehittämään kliinisen tutkimuksen potilaille, joilla on ER-positiivinen metastaattinen rintasyöpä".
