Akuutti myelooinen leukemia: Uusi hoito voittaa kemoresistenssin
Tutkijat ovat paljastaneet uuden tavan voittaa kemoterapiaresistenssi akuutissa myelooisessa leukemiassa. Jos laboratorion läpimurto käännetään klinikalle, se voi parantaa huomattavasti harvinaista verisyöpää sairastavien ihmisten selviytymismahdollisuuksia.
Kanadan Ottawan sairaalan ja Ottawan yliopiston tutkijat havaitsivat, että MTF2-proteiinin puute auttaa muuttamaan geeniekspressiota akuutissa myelooisen leukemian (AML) soluissa siten, että ne kehittävät vastustuskykyä kemoterapialle.
Tutkijat löysivät MTF2-puutteelliset AML-solut yli-ilmentävät syöpää edistävää geeniä nimeltä MDM2. Se estää tuumorisuppressoriproteiinin p53 ja häiritsee solusykliprosessia, joka johtaa solukuolemaan, kun kemoterapia vahingoittaa soluja.
Sitten he testasivat estämisen vaikutusta MDM2 kemoresistentin AML: n hiirimallissa. Kaikki hiiret, jotka saivat hoitoa kemoterapian rinnalla, selvisivät ja osoittivat "täydellisen remission", kun taas vain kemoterapiaa saaneet hiiret kuolivat.
Raportti tutkimuksesta - sekä yksityiskohtainen kuvaus mukana olevista geeniekspressiomekanismeista - on nyt lehdessä Syöpä löytö.
Toinen vanhempi tutkimuksen kirjoittaja William Stanford, joka on professori Ottawan yliopistossa ja työskentelee myös vanhempana tutkijana Ottawan sairaalassa, sanoo, että tulokset "räjäyttivät" ryhmän.
"Jos nämä havainnot", hän jatkaa, "pysyvät kliinisissä tutkimuksissa, meillä voisi olla uusi hoito ihmisille, jotka kuolevat melkein varmasti sairauteensa tänään."
AML ja kemoresistenssi
AML on verisyöpä, joka alkaa luuytimestä, missä keho tuottaa uusia verisoluja. Syöpä leviää pian verenkiertoon. Joissakin tapauksissa se voi levitä myös muihin kehon osiin, kuten maksaan, pernaan, imusysteemiin, kiveksiin, aivoihin ja selkäytimeen.
Vaikka AML on harvinaista, AML on yleisin verisyöpä aikuisilla. Se iskee yleensä 45 vuoden iän jälkeen, mutta se voi vaikuttaa myös nuorempiin ihmisiin, mukaan lukien lapset. AML: n keskimääräinen riski sairastua elinaikana Yhdysvalloissa on noin 0,5 prosenttia.
American Cancer Society (ACS): n mukaan Yhdysvalloissa tulee olemaan noin 19520 uutta AML-tapausta vuonna 2018 ja noin 10 670 taudin kuolemaa.
Kemoterapian vastustuskyvyn voittaminen on suuri haaste AML: n hoidossa. Useimmat taudista kuolleet ihmiset luopuvat kemoresistenssin takia. Noin kolmannes ihmisistä ei reagoi lainkaan, kun taas 40–50 prosenttia saattaa vastata aluksi, mutta sitten syöpä palaa.
Aikaisemmissa töissä professori Stanford ja hänen tiiminsä olivat havainneet, että MTF2 oli tärkeä veren valmistuksessa. He aloittivat uuden tutkimuksen tutkiakseen proteiinin roolia syövässä.
MTF2 auttaa estämään syöpää edistävän geenin
AML-potilaista otettujen näytteiden avulla ryhmä havaitsi, että mahdollisuus elää vielä viisi vuotta kemoterapian aloittamisen jälkeen oli kolme kertaa suurempi niillä, joiden AML-soluissa oli "normaali MTF2-aktiivisuus" verrattuna matalan aktiivisuuden omaaviin.
Aluksi he ajattelivat MTF2: n käyttöä biomarkkerina tunnistamaan, mitkä AML-potilaat saattavat hyötyä eniten kokeellisista hoidoista.
"Mutta sitten", professori Stanford selittää, "aloimme ajatella, että jos voisimme ymmärtää, mitä MTF2 tekee, ehkä voimme käyttää näitä tietoja uuden hoidon kehittämiseen."
Sitten he syvensivät syvemmälle MTF2: n aktiivisuutta ja paljastivat, että proteiini muutti geeniekspressiota mahdollistamalla kemiallisten tunnisteiden sijoittaminen syöpää edistävän geenin lähelle MDM2. Tunnisteet vähentävät geenin ilmentymistä.
Kun joukkue altisti AML-solut, joilla oli normaali MTF2-aktiivisuus, kemoterapialle, he kokivat vahingoittuneiden solujen normaalin kohtalon: ohjelmoidun solukuoleman tyyppi, jota kutsutaan apoptoosiksi. Tämä johtui siitä, että MTF2: n läsnäolo mahdollisti kemiallisen tunnisteen, joka estää MDM2.
AML-soluilla, joilla on matala MTF2-aktiivisuus, ei kuitenkaan ollut mahdollisuutta sijoittaa tunnisteita lähelle MDM2 ja vähentää sen ilmentymistä. Siksi he eivät päässeet solukuolemaan ja jatkoivat elämistä ja jakautumista, vaikka tiimi altistaisi heidät suurille määrille kemoterapiaa.
MDM2 salpaajat kemoterapialla
Tutkijat testasivat sitten lääkkeitä, jotka estävät MDM2 AML-hiirimalleissa. He suunnittelivat mallit käyttämällä kemoresistenttejä AML-soluja ihmisiltä.
Kaikki hiiret, jotka saivat molemmat MDM2 salpaajat ja kemoterapia selvisivät 4 kuukauden tutkimuksesta, kun taas vain kemoterapiaa saaneet kuolivat.
Vanhemman tutkimuksen kirjoittaja, tohtori Caryn Y. Ito, Ottawan sairaalan vanhempi tutkija, sanoo, että eläintutkimuksen prekliiniset tiedot rohkaisevat heitä erittäin hyvin.
Tehtävää on vielä paljon, kuten oikeiden lääkkeiden löytäminen tutkimusta varten ja testin kehittäminen potilaiden tunnistamiseksi, jotka todennäköisimmin reagoivat kokeelliseen hoitoon.
"Olimme täysin yllättyneitä havainnoista, jotka toivomme kääntävän pian klinikalle."
Tohtori Caryn Y. Ito
