Parkinsonin tauti: Tutkijat löytävät uuden tavoitteen proteiinipalojen tuhoamiseksi
Entsyymin estäminen voi lopettaa myrkyllisten proteiinipalojen kertymisen, joka tapahtuu Parkinsonin tautia sairastavien ihmisten aivoissa.
Tämän johtopäätöksen Georgetownin yliopiston lääketieteellisen keskuksen (GUMC) Washington DC: n tutkijat saavuttivat tutkittuaan USP13-entsyymiä hiirien ja ihmisten aivoissa.
Tutkimus, joka sisältyy päiväkirjaan Ihmisen molekyyligenetiikka, voi olla ensimmäinen, joka selittää USP13: n roolin proteiinipalojen toksisessa kertymisessä aivoihin.
Proteiinikertymiä kutsutaan Lewy-kappaleiksi, ja niitä esiintyy myös muissa neurodegeneratiivisissa sairauksissa, mukaan lukien Lewy-kehon dementia ja monijärjestelmän atrofia.
"Tämä tutkimus", sanoo pääkirjailija Xiaoguang Liu, GUMC: n neurologian apulaisprofessori, "tarjoaa uutta näyttöä siitä, että USP13 vaikuttaa Lewy-kehon proteiinipalojen kehitykseen ja puhdistumaan, mikä viittaa siihen, että USP13: n kohdentaminen voi olla terapeuttinen kohde Parkinsonin taudissa ja muissa vastaavissa neurodegeneraation muotoja. "
Parkinsonin tauti ja Lewyn ruumiit
Parkinsonin tauti on rappeuttava häiriö, joka vaikuttaa pääasiassa liikkeen hallintaan. Tyypillisiä oireita ovat vapina, jäykkyys ja bradykinesia, joka on liikkeen hitaus.
Parkinsonin tautia sairastavilla voi myös olla unihäiriöitä, ahdistusta, masennusta, ummetusta ja väsymystä.
American Parkinson Disease Associationin mukaan maailmanlaajuisesti arviolta 10 miljoonaa ihmistä elää Parkinsonin taudissa. Luku sisältää noin miljoonan ihmisen Yhdysvalloissa.
Tauti ilmenee pääasiassa 50 vuoden iän jälkeen, mutta on harvinaisempi muoto, jota kutsutaan varhaisvaiheen Parkinsonin taudiksi ja joka voi kehittyä nuoremmalla iällä.
Parkinsonin tauti tuhoaa solut aivojen alueella, joka tunnetaan nimellä substantia nigra. Tämän alueen hermosolut kommunikoivat vapauttamalla dopamiiniksi kutsutun kemiallisen lähettimen. Tämä vuorovaikutus auttaa liikkeenhallinnan "hienosäätö".
Tutkijat eivät ole varmoja siitä, mikä aiheuttaa dopamiinia vapauttavien solujen kuoleman Parkinsonin taudissa, mutta Lewyn ruumiit ovat korkealla epäiltyjen luettelossa.
Parkinsonin tautia sairastaneiden postmortem -tutkimukset ovat löytäneet Lewy-kappaleita hermosoluista tai neuroneista, mustasoluista ja muista aivojen osista.
Alfa-synukleiiniksi kutsuttu proteiini on näiden myrkyllisten, pyöreiden rakenteiden ensisijainen komponentti. Tämän proteiinin rooli terveissä aivoissa on kuitenkin hieman epäselvä.
Alfa-synukleiini- ja ubikitiinimerkinnät
Tiedemiehet tietävät, että kun alfa-synukleiinilla on pienen ubikitiiniproteiinin merkit, entsyymit tulevat ja kuljettavat sen pois tuhoa varten. Proteiinien merkitsemistä puhdistusta varten käyttämällä ubikvitiinimerkkejä kutsutaan ubikvitinaatioksi.
Viimeaikainen tutkimus paljastaa, että USP13 poistaa ubikitiinimerkit alfa-synukleiinilta. Tämän seurauksena entsyymit eivät puhdista proteiinia, ja se kerääntyy muodostaen myrkyllisiä Lewy-kappaleita.
Tutkijat osoittivat, että USP13: n estäminen Parkinsonin taudin hiirimalleissa sai Lewyn rungot katoamaan ja myös estänyt niitä muodostumasta.
Tämä seurasi havaintoa, että Parkinsonin tautia sairastavien ihmisten kuolemanjälkeinen aivokudos sisälsi korkeita USP13-tasoja.
Ryhmä tutki myös USP13: n, alfa-synukleiinin ja toisen Parkinsonin tautiin liittyvän proteiinin, Parkin-nimisen, suhdetta.
USP13 lopetti parkinin tekemästä työtä
Parkin auttaa ohjaamaan proteiinien hajoamista soluissa. Se tunnistaa ubikitiinimerkit ja kohdistaa merkityn proteiinin hajoamiseen. Tutkijat ovat tunnistaneet yhteyksiä joidenkin Parkinsonin taudin muotojen ja "parkiinin toiminnan menetyksen" välillä.
Vaikuttaa siltä, että poistamalla ubikvitiinimerkit USP13 estää parkinia lähettämästä alfa-synukleiinia solun jätehuoltoprosessiin.
Käyttämällä Parkinsonin taudin hiirimalleja joukkue osoitti, että sekä alfa-synukleiinin merkitseminen että tuhoaminen lisääntyivät, kun hiiriltä puuttui USP13.
Näissä hiirissä tapahtui myös vähemmän dopamiinisolujen tuhoutumista ja parantunut motorinen toiminta.
Tutkijat haluavat nyt kehittää USP13-salpaajan, jota lääkärit voivat käyttää osana terapiaa, joka kohdistuu proteiinien puhdistumaan neurodegeneratiivisissa sairauksissa, kuten Parkinsonin tauti.
"Neurotoksisten proteiinien, mukaan lukien alfa-synukleiini, puhdistuma voi riippua ubikvitinaation ja ubikvitinoinnin välisestä tasapainosta."
Xiaoguang Liu, GUMC
