Kuinka tuumoripromoottorin tuhoaminen voi johtaa uusiin syöpähoitoihin
Tutkijat ovat murtaneet solumekanismin, joka ohjaa kasvaimen muodostumista useimmissa syöpätyypeissä. Tämä havainto voi johtaa kaivattuihin uusiin syöpähoitoihin, mukaan lukien vaikeasti hoidettava kolmois-negatiivinen rintasyöpä.
Löydös koskee tuumorisuppressoriproteiinin p53 molekyyliaktiivisuutta. Tämä proteiini istuu solun ytimen sisällä ja suojaa solun DNA: ta stressiltä. Tästä syystä se on saanut lempinimen "genomin vartija".
P53: n mutatoidut muodot, jotka ovat yleisiä syövässä, käyttäytyvät kuitenkin eri tavalla kuin tavalliset p53. Solun suojaamisen sijaan he voivat ottaa onkogeenisiä tai kasvaimia edistäviä ominaisuuksia ja tulla aktiivisiksi syövän kuljettajiksi.
Aikaisemmat tutkimukset olivat jo osoittaneet, että p53-mutaatiot ovat vakaampia kuin niiden ei-mutantit kollegat ja voivat kerääntyä, kunnes ne pimenevät ne ytimessä. P53-mutaatioiden stabiilisuuden takana oleva mekanismi pysyi kuitenkin epäselvänä.
Wisconsin-Madisonin yliopiston lääketieteen ja kansanterveyden korkeakoulun tutkijat ovat nyt valinneet vakauttavan mekanismin ja ehdottavat, että se tarjoaa lupaavan tavoitteen uusille syöpähoidoille. Heidän havainnot ovat lehdessä Luonnon solubiologia.
Stabiloiva prosessi sisältää kaksi molekyyliä: entsyymi PIPK1-alfa ja sen "lipidivälittäjä" PIP2. Niiden välissä ne näyttävät säätelevän p53: n toimintaa.
"Vaikka p53 on yksi yleisimmin mutatoituneista geeneistä syövässä", kertoo lääketieteen professori, johtava tutkija ja tutkimuksen kirjoittaja Vincent L. Cryns, "meillä ei vieläkään ole lääkkeitä, jotka kohdentavat nimenomaan p53: ta."
”Genomin vartija”
P53-proteiini suojaa genomia monin tavoin. Ytimen sisällä se sitoutuu DNA: han. Kun ultraviolettivalo, säteily, kemikaalit tai muut aineet vahingoittavat DNA: ta, p53 päättää korjataako vaurio vai kehottaako solu tuhoamaan itsensä.
Jos päätös on korjata DNA, p53 laukaisee muut geenit tämän prosessin aloittamiseksi. Jos DNA ei ole korjattavissa, p53 estää solun jakautumasta ja lähettää signaalin apoptoosin aloittamiseksi, joka on eräänlainen ohjelmoitu solukuolema.
Tällä tavalla ei-mutantti p53 estää soluja, joilla on vaurioitunut DNA, jakautumasta ja mahdollisesti kasvamasta syöpäkasvaimiksi.
Moniin p53-mutanttimuotoihin liittyy kuitenkin muutos proteiinimolekyylin yhdeksi rakennuspalikoksi tai aminohapoksi, mikä estää sitä pysäyttämästä solujen replikaatiota vaurioituneella DNA: lla.
Erilaisten soluviljelmien avulla uuden tutkimuksen tiimi havaitsi, että PIPK1-alfa-entsyymi liittyy p53: een PIP2: n muodostamiseksi, kun solut stressaantuvat DNA-vaurioiden tai muun syyn vuoksi.
PIP2 sitoutuu myös voimakkaasti p53: een ja saa proteiinin sitoutumaan ”pieniin lämpöshokkiproteiineihin”. Tämä yhteys lämpöshokkiproteiineihin stabiloi mutantin p53 ja antaa sen edistää syöpää.
"Pienet lämpöshokkiproteiinit ovat todella hyviä stabiloimaan proteiineja", professori Cryns selittää.
"Meidän tapauksessamme niiden sitoutuminen mutantti p53: een todennäköisesti helpottaa sen syöpää edistäviä toimia, mitä me tutkimme aktiivisesti", hän lisää.
Kohdistus p53: een syövän torjuntaan
Tutkijat olivat yllättyneitä löytäessään PIPK1-alfa ja PIP2 solujen ytimestä, koska näitä kahta molekyyliä esiintyy yleensä vain soluseinissä.
He havaitsivat myös, että PIP2-reitin rikkominen esti mutantin p53 kertymisen, pysäyttäen tehokkaasti kasvaimen kehityksen edistämisen.
Tiimi ehdottaa, että mutantti p53: n poistaminen voi olla tehokas tapa torjua syöpiä, joissa se on avaintekijä.
Tämä voisi olla lupaava tapa löytää lääkkeitä kolminkertaisen negatiivisen rintasyövän hoitoon, aggressiivinen tyyppi, jolla on luonteeltaan vain vähän muita lääkkeitä kohdistavia tekijöitä.
Tutkijat ovat jo troolanneet yhdisteitä, jotka estävät PIPK1-alfaa ja joista voi tulla ehdokaslääkkeitä kasvainten hoidossa mutantilla p53.
"Tämän uuden molekyylikompleksin löytömme osoittaa useita eri tapoja kohdistaa p53 tuhoamiseen, mukaan lukien [PIPK1-alfa] tai muiden p53: een sitoutuvien molekyylien estäminen."
Professori Vincent L. Cryns
