Luonnollinen hyönteismyrkky tappaa edenneet eturauhassyöpäsolut
Yksi pitkälle edenneen eturauhassyövän tunnusmerkeistä on viallinen PTEN-tuumorisuppressorigeeni. Tutkittuaan yhdisteiden vaikutuksen soluihin, joista puuttuu PTEN, tutkijat ovat havainneet, että degueliiniksi kutsuttu luonnollinen hyönteismyrkky voi tappaa tällaiset solut häiritsemällä niiden energiansaantia.
Deguelin kuuluu huumeiden luokkaan, joka tunnetaan mitokondrioiden estäjinä. Lääkkeet estävät mitokondrioiden toiminnan.
Mitokondriot ovat pieniä osastoja solujen sisällä, jotka muuttavat solussa olevan glukoosin adenosiinitrifosfaattimolekyyleiksi (ATP), jotka toimivat energiayksiköinä solun eri toimintojen polttoaineena.
New Yorkin Cold Spring Harbour -laboratorion tutkijat havaitsivat, että PTEN-puuttuvien solujen hoito tietyntyyppisillä mitokondrioiden estäjillä sai solut käyttämään ympäristöstään saatavaa glukoosia ATP: n tuottamiseen ja kuljettamaan sen sitten mitokondrioihinsa niiden säilyttämiseksi.
Näyttää siltä, että solut, joilla ei ole PTEN: ää, kertoo tutkimuksen johtaja Lloyd Trotman, Cold Spring Harbour Laboratoryn professori, ajetaan "kuluttamaan suuria määriä glukoosia" auttaakseen mitokondrioitaan selviytymään. He tekevät tämän siihen pisteeseen, että polttoaine loppuu ja kuolee.
Tutkijat kuvaavat heidän työstään - johon sisältyi prof. Trotmanin ryhmän kehittämä metastaattisen eturauhassyövän geneettinen hiirimalli - lehdessä julkaistussa artikkelissa Soluraportit.
He ehdottavat, että löydöksensä osoittavat, että tietyllä mitokondrioiden estäjällä, kuten degueliinilla - ja toisella, jonka he tunnistivat rotenoniksi, - voi oikeassa annoksessa pystyä tappamaan eturauhassyöpäsoluja vahingoittamatta terveitä soluja.
He huomauttavat kuitenkin myös, että ajoituksen ja olosuhteiden on oltava oikeat - esimerkiksi lääke ei toimi, jos glukoosipitoisuus on korkea.
"Toivo on", professori Trotman selittää, "että näiden lääkkeiden huolellinen ajoitus voi tuottaa paljon paremman valikoivan tappamisen ikkunan."
Eturauhassyöpä ja tuumorisuppressorit
Ihosyövän jälkeen eturauhassyöpä on miesten yleisin syöpä Yhdysvalloissa, jossa vuonna 2017 arviolta 161360 ihmistä huomasi sairastuneensa.
Suurimmassa osassa tapauksia eturauhassyöpä diagnosoidaan ennen kuin tauti on alkanut levitä. Vaikka syöpä on tässä lokalisoidussa tilassa, sitä on paljon helpompi hoitaa, ja viiden vuoden eloonjäämisaste on lähellä 100 prosenttia.
Kuitenkin, kun syöpä on muuttunut metastaattiseksi - eli se on levinnyt ja asettanut uusia kasvaimia muihin kehon osiin - sitä on paljon vaikeampaa hoitaa.
Miehillä, joilla on diagnosoitu metastaattinen tai pitkälle edennyt eturauhassyöpä, keskimääräinen viiden vuoden eloonjäämisaste on 29 prosenttia.
Tutkimusasiakirjassaan kirjoittajat huomauttavat, että "pitkälle edenneen eturauhassyövän tunnusmerkki" on se, että kaksi tuumorisuppressorigeeniä - PTEN ja p53 - eivät toimi kunnolla, koska ne ovat mutatoituneet.
Kun tuumorisuppressorigeenit toimivat kunnolla, ne "hidastavat solujen jakautumista", korjaavat rikkoutuneen DNA: n ja laukaisevat ohjelmoidun solukuoleman.
Vialliset tuumorisuppressorigeenit eivät sitä vastoin pysty suorittamaan näitä toimintoja ja aiheuttavat viallisia soluja, jotka voivat kasvaa hallitsemattomasti ja aiheuttaa syöpää.
Deguelin lopetti syövän etenemisen
Prof. Trotman ja hänen kollegansa ehdottavat, että Yhdysvalloissa olevasta 3 miljoonasta miehestä, joilla on eturauhassyöpä, "noin 100 000 kantaa syöpää [PTEN: n ja p53: n] mutaation kanssa".
Tämä "kannusti" heitä etsimään lääkkeitä, jotka saattavat toimia nimenomaan eturauhassyöpää vastaan, joissa on mutatoituneita PTEN: itä ja p53: ta.
Koska "useat tutkimukset" ovat kuitenkin osoittaneet, että vain p53: n menetys ei aiheuta eturauhassyöpää, he päättivät keskittyä PTEN: ään.
Tutkijat aloittivat tutkimuksen suorittamalla sarjan kokeita käyttäen soluja PTEN: n kanssa ja ilman sitä.
He havaitsivat, että degueliinilla oli kyky tappaa molemmat solutyypit, mutta annos, joka vaadittiin solujen tappamiseksi PTEN: llä (normaali solumalli), oli 500 kertaa suurempi kuin annos, joka vaaditaan solujen tappamiseen ilman PTEN: ää (syöpäsolumalli).
He havaitsivat myös, että lääkkeellä oli paljon voimakkaampi vaikutus soluihin ilman PTEN: ää, koska niiden mitokondriot kuluttivat ATP: tä "sen sijaan, että tuottaisivat sitä".
"Se on täsmälleen päinvastainen", professori Trotman sanoo, "mitokondrioiden oletetaan tekevän. Mitokondrioiden oletetaan tuottavan ATP: tä muulle solulle. "
Lopuksi, kun he testasivat degueliinia hiirimallissaan "tappavan" metastaattisen eturauhassyövän, tutkijat havaitsivat, että se pysäytti syövän etenemisen.
Lääke vaatii matalia glukoosipitoisuuksia
Tutkijoiden mukaan "haavoittuvuus", jonka heidän löydöksensä ovat tunnistaneet PTEN-puutteellisissa soluissa, voi tasoittaa tietä "erittäin selektiiviselle parantumattoman" eturauhassyövän kohdentamiselle mitokondrioiden estäjien avulla.
Metformiini, laajalti määrätty diabeteslääke, on myös mitokondrioiden estäjä ja sitä testataan jo kliinisissä tutkimuksissa syöpähoitona.
Kirjoittajat huomauttavat, että eturauhassyövän tapauksessa metformiinihoito näyttää vähentävän tautikuolemia, mutta ei ilmaantuvuutta.
"Tämä viittaa", he lisäävät, "että metformiini voi kohdistaa ensisijaisesti aggressiiviseen [eturauhassyöpään]", ja tällä hetkellä kokeillaan sitä. He ehdottavat, että heidän uudet löydöksensä "myötävaikuttavat näihin pyrkimyksiin".
He huomauttavat kuitenkin, että heidän tutkimuksensa mukaan myös yksi olosuhteista, jotka ovat välttämättömiä mitokondrioiden estäjien "maksimaalisen selektiivisen tappamisen" voiman saamiseksi, on "kasvainsolujen glukoositarvikkeiden ehtyminen".
Tämä merkitsisi tarvetta sellaisen diabeteksen vastaiseen hoitoskenaarioon, jossa metformiini otetaan juuri aterian jälkeen, kun veren glukoosipitoisuus on korkea.
Kirjoittajat päättelevät:
"Sen sijaan tulokset viittaavat siihen, että suurempi selektiivisyys voidaan saavuttaa, jos lääkkeitä annetaan, kun verensokeritaso on alhainen."
