Tutkijat löytävät uuden lääkekombon haastamaan syöpä
Tutkijat ovat havainneet, että tietyllä lääkeyhdistelmällä voi olla merkittävämpi vaikutus melanoomaan, tyypin ihossa esiintyvään syöpään, kuin muilla lääkkeillä.
Viimeaikaisten tutkimusten mukaan yksi parhaista tavoista estää melanooma on antaa proteiinikinaasin estäjiä, jotka estävät tiettyjen erikoistuneiden entsyymien toiminnan.
Suurin haittapuoli tämän tyyppistä syöpää sairastavien ihmisten hoidossa proteiinikinaasi-inhibiittoreilla on, että he usein hankkivat vastustuskyvyn lääkkeille, mikä tekee niistä tehottomia.
Cambridgen Massachusetts Institute of Technologyn tutkijat uskovat kuitenkin löytäneensä keinon lisätä proteiinikinaasin estäjien vaikutusta ja estää vastustuskyky niitä vastaan.
Asiantuntijat ehdottavat, että proteiinikinaasin estäjien yhdistäminen ribonukleaasilääkkeisiin voisi parantaa melanooman hoitoa.
Ribonukleaasit voivat "purkaa" RNA: n, molekyylin, joka auttaa koodaamaan ja dekoodaamaan geenejä sekä säätelemään geenien ilmentymistä. He myös asettivat "suojan" viruksen RNA: ta vastaan, joka on tiettyjen aggressiivisten virusten geneettinen materiaali.
"Huomasimme, että tämä ribonukleaasilääke voidaan yhdistää suotuisasti muihin syöpäkemoterapeuttisiin aineisiin, eikä vain siihen, että pariliitoksella oli looginen merkitys taustalla olevan biokemian kannalta", kertoo professori Ronald Raines, uuden tutkimuksen vanhempi kirjoittaja.
Tutkijat raportoivat havainnoistaan Molecular Cancer Therapeutics päiväkirja.
Uuden lääkkeen keksiminen
Prof. Raines ja hänen laboratoriossaan työskentelevät tutkijat ovat tutkineet ribonukleaaseja noin 20 vuoden ajan tavoitteenaan tuottaa uusi syöpälääke.
Samanaikaisesti tutkimusryhmä on tutkinut myös ribonukleaasin estäjää, joka on ribonukleaaseja estävä proteiini. Nämä proteiinit vaikuttavat negatiivisesti soluihin, jos niiden aktiivisuutta ei ole rajoitettu.
Ribonukleaasiin sitoutuneen ribonukleaasin estäjän puoliintumisaika (mittaus siitä, kuinka kauan aine voi ylläpitää aktiivisuuttaan) oli vähintään 3 kuukautta, prof. Raines selittää.
"Tämä tarkoittaa, että jos ribonukleaasi tunkeutuu soluihin, on olemassa uskomaton puolustusjärjestelmä", hän lisää.
Luodakseen ribonukleaasin syöpälääkkeen, jota he voisivat testata kokeissa, tutkijat muuttivat ribonukleaasia niin, että sen estäjät sitoutuivat siihen vähemmän tiukasti, jolloin sitoutuneiden molekyylien puoliintumisaika oli vain muutama sekunti.
Tiimi selittää, että vaiheen I kliinisessä tutkimuksessa ribonukleaasilääke on onnistuneesti vakauttanut syövän noin 20 prosentissa osallistujista.
”Kahden strategian onnellinen leikkauspiste”
Tässä tutkimuksessa tutkijat päättivät kehittää ribonukleaasinestäjän pikemminkin ihmissoluissa kuin sisällä Escherichia coli (E. coli), joka oli ollut heidän lähestymistavansa siihen asti.
Tutkijat havaitsivat, että tämä versio voisi luoda sidoksia, jotka olivat 100 kertaa vahvempia kuin vuonna tuotetut estäjät E. coli, vaikka proteiinit olivat rakenteellisesti identtisiä.
Kun he tutkivat, miksi ihmissoluissa tuotetut ribonukleaasin estäjät muodostivat niin tiukat siteet, tutkijat havaitsivat, että heillä oli muita fosfaattiryhmiä, jotka kiinnittyvät "fosforylaationa" tunnetun prosessin kautta ja jotka näyttävät antavan heille ylimääräistä voimaa.
Lisäksi fosforylaatio tapahtui proteiinikinaasien vaikutuksen ansiosta, jotka muodostavat osan ERK-nimiseksi signalointireitiksi, joka sattuu olemaan myös yliaktiivinen monissa syöpäsoluissa.
Kaksi melanooman hoidossa käytettyä proteiinikinaasin estäjää - trametinibi ja dabrafenibi - voivat estää tämän reitin. Nämä havainnot antoivat tutkijoille löytää yhteyden ribonukleaasien ja proteiinikinaasien välillä, mikä viittaa uuteen, kaksinkertaiseen hyökkäyslinjaan syöpää vastaan.
"Tämä oli kahden eri strategian satunnainen risteys, koska perustelimme, että jos voisimme käyttää näitä lääkkeitä ribonukleaasin estäjän fosforylaation estämiseen, voimme tehdä ribonukleaaseista tehokkaampia tappamaan syöpäsoluja."
Professori Ronald Raines
Lupaava uusi lähestymistapa
Testattaessa tätä hypoteesia ihmisen melanoomasoluissa tutkijat havaitsivat, että ne olivat oikealla tiellä. Kinaasin estäjien ja ribonukleaasin yhdistelmä oli tehokkaampi syöpäsoluja vastaan, ja tutkijat antoivat niitä pienemmillä pitoisuuksilla.
Kinaasi-inhibiittori pysäytti ribonukleaasin fosforylaation, mikä sekä helpotti sen aktiivisuutta RNA: ta vastaan että teki siitä vähemmän haitallisen solujen terveydelle.
Lopulta tutkijat pyrkivät testaamaan tätä lähestymistapaa syöpäpotilailla toivoen, että uusi lääkekombo estää syöpäkasvaimia tulemasta hoitokestäviksi. Ensimmäinen vaihe on kuitenkin testata yhdistelmä hiirimallilla.
Tiimi on myös geneettisesti suunnitellut ryhmän hiiriä, jotka eivät tuota ribonukleaaseja. He pyrkivät käyttämään hiiriä saadakseen paremman käsityksen ribonukleaasien luonnollisesta toiminnasta.
"Toivomme, että voimme tutkia suhteita joihinkin monista lääkeyrityksistä, jotka kehittävät ERK-reitin estäjiä, yhdistää ja käyttää ribonukleaasilääkkeemme yhdessä kinaasin estäjien kanssa", sanoo professori Raines.
