Äskettäin luotu yhdiste lisää syöpää vastustuskykyä
Tutkijat ovat saattaneet löytää tavan aktivoida kehon "luonnolliset tappaja-T-solut" taistelussa syöpää vastaan. Tulokset voivat johtaa tehokkaampiin hoitoihin, jotka estävät syövän leviämisen.
Uusi tutkimus - nyt julkaistu lehdessä Solukemiallinen biologia - johti kemian professori Amy Howell Connecticutin yliopistosta Mansfieldistä.
Vuosien ajan professori Howell ja hänen tiiminsä etsivät yhdistettä, joka aktivoi ihmisen immuunisolut, nimeltään Invariant natural killer T (iNKT) -solut.
iNKT-solut antavat immuunijärjestelmällemme ratkaisevan tärkeät tarvikkeet taistelussa infektioita vastaan, mutta myös sellaisia sairauksia vastaan kuin syöpä, lupus ja multippeliskleroosi.
Vanhemmat tutkimukset ovat osoittaneet, että tietyt yhdisteet voivat aktivoida iNKT-soluja hiirissä stimuloimalla toisen tyyppisten immuunisolujen, sytokiinien, vastausta.
Toistaiseksi samanlaisen saavutuksen saavuttaminen ihmissoluissa on välttänyt tutkijoita - osittain siksi, että iNKT-solujen aktivointi vapautti erityyppisiä sytokiineja: jotkut stimuloivat immuunivastetta, kun taas toiset estivät sitä.
Mutta nyt tutkijat ovat löytäneet tien tämän ongelman ympärille, kun he ovat suunnitelleet yhdisteen nimenomaan siten, että se ei aiheuta ristiriitaista immuunireaktiota.
Yhdistettä kutsutaan AH10-7: ksi. Professori Howell sanoo siitä: "Yksi tämän alan tavoitteista on ollut tunnistaa yhdisteet, jotka saavat puolueellisemman tai valikoivamman vastauksen iNKT-soluista, ja pystyimme sisällyttämään ominaisuuksia AH10-7: een, jotka tekivät sen."
AH10-7 onnistuu siellä, missä muut ovat epäonnistuneet
Uusi yhdiste on suunniteltu siten, että se kohdistuu valikoivasti vain tietyntyyppiseen kasvainta taistelevaan sytokiiniin: Th1-sytokiiniin.
Tutkijat ovat yrittäneet saavuttaa tämän vuosikymmenien ajan. Aikaisemmat tutkimukset ovat osoittaneet, että niin kutsuttujen α-GalCer-ligandien synteettinen versio - ligandit, jotka säätelevät autoimmuunivasteita ja miten immuunijärjestelmämme reagoi kasvaimiin - voivat taistella hiirien kasvaimia vastaan.
Tehdäkseen tehokkaan synteettisen version yhdisteestä ihmisille, professori Howell ja hänen tiiminsä tekivät siihen kaksi päämuutosta.
Ensinnäkin he lisäsivät ligandiin sisältyvään sokeriin hydrosinnamoyyliesterin, joka stabiloi sen ja lisäsi sen kykyä aktivoida iNKT-soluja pitämällä sitä lähellä antigeenimolekyylien pintaa.
Toiseksi he muuttivat molekyylin emästä, mikä teki yhdisteestä yksinomaan kohdekohtaiset Th1-sytokiinit.
Molemmat näistä muutoksista toimivat synergistisesti, jotta yhdisteestä tulisi tehokkaampi ihmisen iNKT-solujen aktivoimisessa, kertoo professori Howell.
AH10-7 toimii hiirissä, joissa on ihmisen kaltaisia soluja
Vastaava tutkimuksen kirjoittaja Jérôme Le Nours, rakennebiologi Monashin yliopistosta Melbournessa, Australiassa, selittää tekniikan, jota he käyttivät näkemään yhdisteen työssä.
"Altistamalla molekyylikompleksin kiteytetty muoto korkean intensiteetin röntgensäteelle Australian Synchrotronissa", Le Nours sanoo, "pystyimme saamaan yksityiskohtaisen 3D-kuvan invarianttisen luonnollisen tappajan välisestä molekyylivuorovaikutuksesta. T-solureseptori ja AH10-7. "
"Tämän avulla voimme tunnistaa rakenteelliset tekijät, jotka ovat vastuussa AH10-7: n tehosta iNKT-solujen aktivoinnissa. Tämä arvokas oivallus voi johtaa vielä tehokkaampien anti-metastaattisten ligandien kehittymiseen ", hän lisää.
Lopuksi tutkijat testasivat yhdisteen myös hiirissä, joita oli muunnettu geneettisesti replikoimaan ihmisen iNKT-solujen vaste. AH10-7 onnistui estämään melanoomasolujen kasvun ja leviämisen.
Tutkimuksen tekijä José Gascón, Connecticutin yliopiston kemian apulaisprofessori, tiivistää havainnot.
"Syntetisoimme uuden yhdisteen, osoitimme sen tehokkuuden biologisilla tiedoilla ja saimme lisätietoja sen vuorovaikutuksesta proteiinien kanssa röntgenkristallografian ja laskennallisen analyysin avulla."
"Tarjoamme protokollia, jotta muut tutkijat voivat suunnitella rationaalisesti toisiinsa liittyviä molekyylejä, jotka saavat halutut vastaukset iNKT-soluista", hän lisää.
