Läpimurto: Tutkijat korjaavat Alzheimerin geenin
Uraauurtava tutkimus osoittaa ensimmäistä kertaa, kuinka tunnetuin Alzheimerin taudin geneettinen riskitekijä aiheuttaa merkkejä ihmisen aivosoluissa. Tutkijat onnistuivat myös korjaamaan geenin ja poistamaan sen haitalliset vaikutukset.
Apolipoproteiinigeenin (APOE) monimutkaista roolia Alzheimerin taudin kehittymisessä on tutkittu laajasti.
Tutkijat tietävät esimerkiksi, että yhden kopion APOE4-geenimuunnoksesta nostaa Alzheimerin taudin riskiä kahdesta kolmeen kertaan.
Ja kun sinulla on kaksi kopiota tästä geneettisestä muunnoksesta, ihmiset ovat 12 kertaa suuremmat.
Normaalisti APOE: n tehtävänä on antaa ohjeita saman nimisen proteiinin luomiseksi.
Yhdessä rasvojen kanssa APOE luo lipoproteiineja, jotka auttavat kuljettamaan ja säätelemään kolesterolitasoja koko verenkierrossa.
Geenin E4-versio näyttää kuitenkin olevan erityisen vahingollinen aivoille, ja useat tutkimukset osoittavat, että tämä geneettinen muunnos lisää toksisen amyloidi-beeta- ja tau-kertymisen riskiä.
Mutta miksi näin on? Mikä tekee tämän geenin E4-variantista niin paljon haitallisemman kuin muut variantit?
Gladstone-instituuttien tutkijat San Franciscossa, Kaliforniassa, halusivat saada selville. Heidän havainnot on juuri julkaistu lehdessä Luontolääketiede.
APOE4: ää tutkittiin ihmissoluissa ensimmäistä kertaa
Tarkemmin sanottuna tutkijat halusivat etsiä ja ymmärtää hienon mutta ratkaisevan tärkeän E3- ja E4-varianttien välisen eron, joka tekee APOE4-geenistä niin tuhoisa.
Tutkijat ihmettelivät, onko E4-muunnos tapaus, joka saa APOE3: n menettämään osan toiminnoistaan? Vai onko niin, että enemmän APOE4: llä on myrkyllisiä vaikutuksia?
Johtava tutkija Dr.Yadong Huang - neurologian ja patologian professori Kalifornian yliopistossa San Franciscossa - selittää tämän kysymyksen tärkeyden.
"On erittäin tärkeää", hän sanoo, "vastata tähän kysymykseen, koska se muuttaa tapaa, jolla käsittelet ongelmaa. Jos vahinko johtuu proteiinin toiminnan menettämisestä, haluat lisätä proteiinitasoja näiden toimintojen täydentämiseksi. "
"Mutta jos proteiinin kertyminen johtaa myrkylliseen toimintaan, haluat vähentää proteiinin tuotantoa estääkseen sen haitalliset vaikutukset."
Tämän selvittämiseksi tutkijat mallitsivat taudin ihmissoluissa ja tutkivat APOE4: n vaikutusta ihmisen aivosoluihin ensimmäistä kertaa. Tohtori Huang selittää, miksi sairausmallin muuttaminen oli sinänsä valtava askel Alzheimerin tutkimukselle.
"Monet lääkkeet", hän selittää, "toimivat kauniisti hiirimallissa, mutta toistaiseksi ne kaikki ovat epäonnistuneet kliinisissä tutkimuksissa. Yksi alan huolenaihe on ollut, kuinka huonosti nämä hiirimallit jäljittelevät todella ihmisen sairauksia. "
Hiiristä ja ihmisistä: Tutkimuksessa havaitaan eroja
Tohtori Huang ja hänen tiiminsä loivat kantasolutekniikkaa Alzheimerin taudista kärsivien ihmisten ihosoluihin, joilla oli kaksi kopiota APOE4-geenistä.
Tutkijat loivat myös aivosolut käyttämällä ihosoluja ihmisiltä, joilla ei ollut Alzheimerin tautia ja joilla oli kaksi kopiota APOE3-geenistä.
Tutkijat havaitsivat, että ihmisen aivosoluissa APOE4-proteiinilla on "patogeeninen konformaatio" - mikä tarkoittaa, että sillä on epänormaali muoto, joka estää sitä toimimasta kunnolla, mikä johtaa sarjaan sairauksia aiheuttavia ongelmia.
Nimittäin "APOE4: ää ilmentävillä hermosoluilla oli korkeampi tau-fosforylaation taso", kirjoittajat kirjoittavat, mikä "ei liittynyt heidän lisääntyneeseen amyloidi-beeta-peptidien tuotantoonsa, ja […] heillä oli GABAerginen hermosolujen rappeuma".
Tärkeää on, että he havaitsivat myös, että "APOE4 lisäsi [amyloidi-beeta] -tuotantoa ihmisen, muttei hiiren, neuroneissa."
"APOE4: n vaikutuksessa amyloidibetaan on tärkeä lajiero", kertoo ensimmäisen tutkimuksen kirjoittaja Chengzhong Wang.
"Lisääntynyttä amyloidi-beetatuotantoa ei havaita hiiren neuroneissa, ja se voi mahdollisesti selittää joitain hiirien ja ihmisten välisiä lääketehokkuuden eroja. Tämä on erittäin tärkeää tietoa tulevassa lääkekehityksessä. "
Chengzhong Wang
Viallisen geenin korjaaminen
Seuraavaksi tohtori Huang ja tiimi halusivat nähdä, aiheuttaiko taudin APOE3: n menetys vai APOE4: n kertyminen.
Joten he vertailivat hermosoluja, jotka eivät tuottaneet proteiinin E3- tai E4-muunnosta, soluihin, joihin oli lisätty APOE4.
Entinen jatkoi käyttäytymistään normaalisti, kun taas APOE4: n lisääminen johti Alzheimerin kaltaisiin patologioihin. Tämä vahvisti tosiasian, että APOE4: n läsnäolo aiheuttaa taudin.
Viimeisenä askeleena tohtori Huang ja hänen tiiminsä etsivät tapoja korjata viallinen geeni.Tätä varten he käyttivät aiemmin kehitettyä APOE4: n "rakennekorjainta".
Niin kutsutun rakennekorjaimen on osoitettu edellisessä tutkimuksessa, jonka johtaja oli sama tohtori Huang, muuttamaan APOE4: n rakennetta siten, että se näyttää ja käyttäytyy enemmän kuin loukkaava APOE3.
Tämän yhdisteen levittäminen ihmisen APOE4-neuroneihin korjasi viat ja eliminoi siten taudin merkit, palautti normaalin solutoiminnan ja auttoi soluja elämään pidempään.
Tutkijat päättelevät:
"APOE4: ää ekspressoivien hermosolujen hoito pienimolekyylirakenteella korjasi haitallisia vaikutuksia, mikä osoitti, että APOE4: n patogeenisen konformaation korjaaminen on käyttökelpoinen terapeuttinen lähestymistapa APOE4: ään liittyvään [Alzheimerin tautiin]."
