Syöpä: Miksi huumetestausta on parannettava
Tutkijat kehittävät jatkuvasti uusia lääkkeitä syövän torjumiseksi, ja vaikka jotkut ovat todella tehokkaita, toiset eivät koskaan täytä lupaustaan. Uusi tutkimus selittää nyt, miksi monet syöpälääkkeet eivät välttämättä toimi samalla tavalla kuin kehittäjät luulevat tekevänsä. Mutta ongelman sisällä on myös ratkaisu.
Syöpä vaikuttaa miljooniin ihmisiin ympäri maailmaa, ja joissakin tapauksissa se ei reagoi lääkärien yleensä määräämiin hoitomuotoihin.
Tästä syystä tutkijat etsivät jatkuvasti tehokkaampia lääkkeitä, jotka voivat pysäyttää syövän. Joskus nämä uudet terapiat täyttävät kehittäjien odotukset, kun taas toisinaan ne jäävät.
Kun parannettujen syöpälääkkeiden etsintä jatkuu, uusi tutkimus on havainnut, että monet uusista lääkkeistä, jotka toimivat, kohdistuvat usein erilaisiin mekanismeihin kuin ne, joihin tutkijat tarkoittivat.
Tämä voi myös selittää, miksi monet uudet lääkkeet eivät toimi.
Löydös tulee New Yorkin Cold Spring Harbour -laboratorion tutkijaryhmältä, joka alun perin aikoi tutkia eri asiaa. Jason Sheltzer, Ph.D., ja tiimi halusivat alun perin tunnistaa geenit, joilla oli yhteys alhaiseen eloonjäämisasteeseen syöpähoitoa saavien ihmisten keskuudessa.
Mutta tämä työ sai heidät löytämään jotain, mitä he eivät odottaneet: että MELK, proteiini, joka aiemmin liittyi syövän kasvuun, ei vaikuta kasvaimen etenemiseen.
Koska syöpäkasvaimet sisältävät suuria määriä MELK: ta, tutkijat ajattelivat, että syöpäsolut käyttivät tätä proteiinia lisääntymiseen. He ajattelivat, että lopettamalla MELK-tuotanto hidastaa myös kasvaimen kasvua.
Sheltzer ja hänen kollegansa havaitsivat kuitenkin, että tämä ei ollut totta. Kun he käyttivät erikoistunutta geeninmuokkaustekniikkaa (CRISPR) MELK-tuotantoa koodaavien geenien "sammuttamiseen", kävi ilmi, että tämä ei vaikuttanut syöpäsoluihin, jotka lisääntyivät jatkuvasti.
Jos terapeuttinen kohde, josta tutkijat uskoivat antaneensa niin paljon lupauksia, ei toiminut tavalla, jota tutkijat olivat odottaneet, voisiko tämä päteä myös muihin terapeuttisiin kohteisiin? "Tarkoitus oli tutkia, oliko MELK poikkeama", Sheltzer toteaa.
Vääriä tiloja uusille lääkkeille?
Tässä tutkimuksessa - jonka tulokset näkyvät lehdessä Tiede Translational Medicine - Sheltzer ja hänen kollegansa tutkivat, kuvaako kymmenen uuden lääkkeen kuvattu ”toimintamekanismi” tarkasti lääkkeiden toimintaa.
Tutkijat testasivat kaikki 10 lääkettä kliinisissä tutkimuksissa noin 1000 vapaaehtoisen avulla, jotka kaikki olivat saaneet syöpädiagnoosin.
"Monien näiden lääkkeiden idea on, että ne estävät tietyn proteiinin toiminnan syöpäsoluissa", selittää Sheltzer.
"Ja mitä osoitimme, on se, että suurin osa näistä lääkkeistä ei toimi estämällä proteiinin toimintaa, jonka niiden on ilmoitettu estävän. Joten sitä tarkoitan puhuessani toimintamekanismista ”, Sheltzer jatkaa.
Tutkija ehdottaa myös, että "[jossakin mielessä tämä on tarina tämän sukupolven tekniikasta". Tutkijat selittävät, että ennen kuin geeninmuokkausteknologiasta tuli laajempi keino proteiinituotannon lopettamiseksi, tutkijat käyttivät tekniikkaa, joka antoi heille mahdollisuuden vaikuttaa RNA-häiriöihin.
Tämä on biologinen prosessi, jonka kautta RNA-molekyylit auttavat säätelemään spesifisten proteiinien tuotantoa. Tutkijat kuitenkin selittävät, että tämä menetelmä voi olla vähemmän luotettava kuin CRISPR-tekniikan käyttö. Lisäksi se voisi lopettaa muiden kuin alun perin tarkoitettujen proteiinien tuotannon.
Joten ryhmä jatkoi huumeiden toimintamekanismin tarkkuuden testaamista CRISPR: n avulla. Kokeessa he keskittyivät tutkittavaan lääkkeeseen, jonka on tarkoitus estää PBK-nimisen proteiinin tuotantoa.
Lopputulos? "On käynyt ilmi, että tällä vuorovaikutuksella PBK: n kanssa ei ole mitään tekemistä sen kanssa, miten se todella tappaa syöpäsolut", sanoo Sheltzer.
Todellisen toimintamekanismin löytäminen
Seuraava askel oli selvittää, mikä oli lääkkeen todellinen vaikutusmekanismi. Tätä varten tutkijat ottivat joitain syöpäsoluja ja altistivat ne oletettavasti PBK: ta kohdentavalle lääkkeelle suurina pitoisuuksina. Sitten he antoivat solujen sopeutua ja kehittää vastustuskykyä kyseiselle lääkkeelle.
”Syöpä on genomisesti erittäin epävakaa. Tämän luontaisen epävakauden vuoksi jokainen astian syöpäsolu on erilainen kuin sen vieressä oleva. Syöpäsolu, joka saa satunnaisesti geneettisen muutoksen, joka estää lääkkeen tehokkuuden, onnistuu siellä, missä muut tapetaan ”, Sheltzer selittää.
”Voimme hyödyntää tätä. Tunnistamalla geneettisen muutoksen voimme [myös] tunnistaa, kuinka lääke tappoi syöpää ”, hän jatkaa.
Tutkijat havaitsivat, että niiden käyttämät syöpäsolut kehittivät vastustuskykyä lääkkeelle kehittämällä mutaation geenissä, joka tuottaa toisen proteiinin: CDK11.
Mutaatiot tarkoittivat, että lääke ei voinut häiritä proteiinin tuotantoa. Tämä viittasi siihen, että CDK11 voi olla PBK: n sijasta tutkittavan lääkkeen todellinen kohde.
"Monet lääkkeet, jotka testataan ihmissyöpäpotilailla traagisesti, eivät päädy auttamaan syöpäpotilaita", toteaa Sheltzer. Hän lisää, että jos tutkijat muuttavat tapaa, jolla he suorittavat prekliinisiä testejä, he voisivat saada tarkemman käsityksen huumeiden toiminnasta ja kenestä he todennäköisesti auttavat.
"Jos tällainen todiste kerätään rutiininomaisesti ennen lääkkeiden aloittamista kliinisissä tutkimuksissa, voimme pystyä tekemään paremman työn määrittelemällä potilaat hoitoihin, joista todennäköisesti on jonkin verran hyötyä. Tämän tiedon avulla uskon, että voimme täyttää tarkkuuslääketieteen lupauksen. "
Jason Sheltzer, Ph.D.
