Tämä lääke ei hoitanut syöpää, mutta se voi parantaa dementiaa
Dementiaa - sateenvarjo termiä erilaisille neurodegeneratiivisille olosuhteille, joihin liittyy muistin menetys ja muut kognitiivisen heikkenemisen muodot - on vaikea hoitaa, koska sen syitä ei tunneta. Tutkijat edistyvät kuitenkin huolella.
Dr. Kenneth Kosik, Harriman-neurotieteen professori Kalifornian yliopistossa (UC), Santa Barbara johti äskettäin asiantuntijaryhmää, joka keskittyi tunnetun lääkkeen käyttämiseen "tau" -nimisen proteiinin toksisen kertymisen hoitamiseen aivoissa. .
Tavallisesti tau-proteiineilla on rooli mikrotubulusten stabiloinnissa. Nämä ovat aksonien elementtejä, "varret", jotka yhdistävät neuronit (aivosolut) yhteen ja antavat niiden kommunikoida.
Voisi "ajatella [tau-proteiineja] rautateiden siteinä, jotka pitävät mikroputken raitoja yhdessä", tohtori Kosik selittää.
Ehkä mutaation seurauksena tau-proteiinit paljastuvat joskus väärin, mikä tarkoittaa, että niistä tulee tahmeita ja huonosti liukenevia, "tukkivat" aivosolujen väliset yhteydet.
Nämä muutokset ovat yhdenmukaisia dementian muodon, jota kutsutaan "frontotemporaaliseksi dementiaksi", kehittymiselle, joka vaikuttaa aivojen ajalliseen ja etuosaan, mikä heikentää emotionaalista ilmaisua, käyttäytymistä ja päätöksentekokykyä.
”Potilailla ei ole aluksi kovin monia muistiongelmia tässä tilassa. Heillä on taipumusta osoittaa enemmän psykiatrisia ongelmia, usein impulsiivisilla persoonallisuuksilla, joissa he käyttäytyvät sopimattomasti ", toteaa tohtori Kosik.
Uusi dementiaterapia
Tässä tutkimuksessa tohtori Kosikin tiimi keräsi näytteet ihosoluista yksilöiltä, joilla oli mutoitunut tau-muotoja. Sitten laboratoriossa tutkijat muuntivat nämä näytteessä olevat solut kantasoluiksi ja sitten neuroneiksi, jotta he pystyivät jäljittämään, millaiset geneettiset mutaatiot saattavat vaikuttaa tauon.
Tulokset, jotka tutkijat raportoivat lehdessä Tiede Translational Medicine, osoitti, että kolmella geenillä oli dysregulaatioita tau-mutaatioissa.
Näistä kolmesta geenistä joukkue keskittyi kuitenkin yhteen - RASD2 - joka ohjaa GTPaaseiksi kutsuttujen energiaa tuottavien molekyylien toimintaa.
"Ihmiset olivat jo puhuneet tästä geenistä mahdollisesti osallisena Huntingtonin taudissa, joka on toinen neurodegeneratiivinen sairaus", kertoo tohtori Kosik ja lisää, että RASD2 ja toinen vastaava geeni nimeltä RAS ovat herättäneet tutkijoiden paljon huomiota, koska he näyttävät reagoivan huumeisiin.
"On olemassa lääkkeitä tai potentiaalisia lääkkeitä tai pieniä molekyylejä, jotka voivat vaikuttaa tämän geenin tasoon", Dr. Kosik toteaa.
Opiskellessa RASD2, tutkijoita kiehtoi GTPaasi nimeltä RHES, jota tämä geeni koodaa. Vaikka RHES: n toiminta proteiinina on tutkimusten tavanomainen painopiste, joukkue oli kiinnostunut tämän GTPaasin muista näkökohdista.
"Päätimme keskittyä siihen tosiasiaan, että tämä proteiini ja kaikki sen perheenjäsenet ovat kiinnittyneet solukalvoon erittäin mielenkiintoisella tavalla", sanoo tohtori Kosik.
RHES, hän selittää, kiinnittyy solukalvojen sisäpuolelle hiiliketjun kautta, joka tunnetaan nimellä "farnesyyliryhmä". Tutkijat kutsuvat kiinnittymisprosessia "farnesyloinniksi".
Työskentely olemassa olevan lääkkeen kanssa
"Farnesyylitransferaasiksi kutsuttu entsyymi ottaa tämän proteiinin, RHES: n, ja kiinnittää sen membraaniin, ja päätimme keskittyä tähän reaktioon", sanoo tohtori Kosik ja myöntää, että "[i] t oli vähän mene suuntaan. "
Farnesyylitransferaasia koskeva aikaisempi tutkimus on keskittynyt farnesylaation häiritsemiseen, olettaen, että tämä toiminta voisi auttaa syöpäkasvainten hoidossa. Itse asiassa "[osoittautuu, että tämän luokan lääkkeitä, joita kutsutaan farnesyylitransferaasin estäjiksi, on testattu ihmisillä", tohtori Kosik huomauttaa.
Hän toteaa, että nämä lääkkeet ovat "turvallisia", vaikka "ne eivät toimineet syövässä". Voisiko farnesyylitransferaasin estäjät toimia dementian hoitona? Sitä UC Santa Barbaran tutkijat pyrkivät määrittämään.
He testasivat lääkettä, joka oli epäonnistunut syöpähoitona - Lonafarnib - dementian hiirimalleissa, ja tämä yritys oli lupaava. Hiiret, jotka osoittivat virheellistä käyttäytymistä 10. viikolla, käyttäytyivät normaalisti 20. viikolla.
Tutkiessaan jyrsijöiden aivoja tutkijat havaitsivat, että lääke oli pysäyttänyt aivojen tulehduksen ja kudosvaurion. Se oli myös vähentänyt huomattavasti tau-sotkujen määrää - nämä tahmeat kertymät olivat itse asiassa kaikki, paitsi menneet hippokampukseen, aivojen alueelle, jolla on merkittävin rooli muistin palautuksessa.
”Lääke on erittäin mielenkiintoinen. Sillä näyttää olevan selektiivinen vaikutus vain tau-muotoihin, jotka ovat alttiita muodostamaan neurofibrillaariset sotkut ”, tohtori Kosik huomauttaa.
Lupaavia, mutta tällä hetkellä rajojen ulkopuolella
Sen varmistamiseksi, että Lonafarnib toimi hyökkäämällä farnesyloitua RHES: ää vastaan, tutkijat tarkastelivat toista dementian hiirimallia, jossa he aktivoivat RHES-tuotannon estävän geenin.
Tässä tapauksessa hiirten käyttäytyminen parani samalla tavalla kuin Lonafarnib-hoidon yhteydessä, mikä osoittaa, että lääkkeen vaikutus farnesyloituun RHES: ään on vastuussa sen eduista.
"Tämä saa meidät ajattelemaan, että vaikka lääke todellakin on yleinen farnesyylitransferaasin estäjä, yksi tapa, jolla se todella toimii, on kohdistaminen erityisesti RHES: n farnesylointiin. Ja onneksi muut farnesyylin estot, joita se myös tekee, eivät ole myrkyllisiä. "
Tohtori Kenneth Kosik
UC Santa Barbaran tutkijat ovat nyt kiinnostuneita siirtämään tutkimuksensa seuraavaan vaiheeseen ja etsimään ensimmäisten kliinisten tutkimusten järjestämistä vapaaehtoisten ihmisten kanssa.
Ensimmäinen askel täältä, tiimi selittää, olisi varmistaa, että lääke voi tunkeutua ihmisen aivoihin ja saavuttaa tavoitteensa: farnesyloitu RHES neuroneissa.
Tutkijoilla on kuitenkin jo edessään suuri este, koska Lonafarnibin valmistajat testaavat lääkettä tällä hetkellä toisen käyttöaiheen suhteen, nimittäin progeria-nimisen geneettisen häiriön hoitona.
Siksi Lonafarnib on kielletty, kunnes tämän tutkimuksen tulokset tulevat ja lääke saa sen hyväksynnän. "Se on iso haaste", tohtori Kosik myöntää.
