Alzheimerin tauti: Tämä vasta-aine voi pysäyttää aivovaurion
Vasta-aineet, jotka voivat poistaa myrkyllisiä proteiiniplakkia hiiren aivoissa, voivat johtaa hoitoihin, jotka pysäyttävät Alzheimerin taudin aiheuttamat aivovauriot.
Tämä oli johtopäätös, johon tutkijat tulivat tutkittuaan vasta-aineita, jotka kohdistuvat apolipoproteiini E (APOE) -proteiiniin Alzheimerin taudin hiirimallissa.
Yksi vasta-aineista, jonka he testasivat, puolitti toksisten plakkien määrän hiirien aivoissa.
Tutkijat ehdottavat myös, että koska vasta-aineet kohdistavat vain plakkeissa olevaan APOE-proteiiniin, eivät itse plakkeihin, ne aiheuttaisivat todennäköisesti vain pienen immuunireaktion.
Suuri immuunivaste voi kuitenkin sytyttää aivot.
Tutkijat raportoivat havainnoistaan julkaisussa, joka on tarkoitus julkaista Journal of Clinical Investigation.
Alzheimerin tauti tuhoaa aivosolut
Alzheimerin tauti tappaa neuroneja eli aivosoluja ja heikentää kykymme muistaa, ajatella, käydä keskustelua, tehdä päätöksiä ja huolehtia itsestämme.
Se on dementian päätyyppi ja kuudes johtava kuolinsyy Yhdysvalloissa, jossa taudissa elää 5,7 miljoonaa ihmistä.
Yhdysvaltain väestön ikääntyessä Alzheimerin taudin ja muiden dementioiden taakan odotetaan kasvavan 277 miljardista dollarista 1,1 biljoonaan dollariin vuosina 2018-2050.
Vaikka aivokudoksen tiedetään tapahtuvan ennen Alzheimerin taudin käyttäytymisoireiden ilmaantumista, ei ole selvää, mikä aiheuttaa taudin, eikä tällä hetkellä ole parannuskeinoa tai hoitoa, joka hidastaisi sitä tehokkaasti.
Taudin edetessä se häiritsee aineenvaihduntaa, korjautumista ja viestintää aivosoluissa ja niiden välillä, mikä saa ne lopulta toimimaan ja kuolemaan.
Myrkylliset proteiiniplaketit
Tutkimalla aivokudosta ihmisiltä, joilla oli Alzheimerin tauti kuollessaan, tutkijat ovat oppineet paljon taudin edetessä tapahtuvista molekyylimuutoksista ja biologisista muutoksista.
Yksi Alzheimerin taudin tunnusmerkeistä on proteiinikerrostumia tai plakkeja, jotka kertyvät aivosolujen ulkopuolelle ja häiritsevät niiden toimintaa.
Plakkien pääkomponentti on luonnossa esiintyvän amyloidin esiasteproteiinin fragmentit, joista yhden - beeta-amyloidi 42 - katsotaan olevan erityisen myrkyllinen aivosoluille.
"Monet ihmiset", kertoo tutkimuksen vanhempi kirjoittaja David Holtzman, joka on professori ja Washingtonin yliopiston lääketieteellisen korkeakoulun neurologian laitoksen johtaja St. Louisissa, MO, "rakentaa amyloidia monien vuosien ajan, ja aivot vain pystyvät" päästä eroon siitä. "
Professori Holtzman ja tiimi haluavat löytää tavan puhdistaa plakit aivoista, mieluiten ennen kuin heillä on mahdollisuus aiheuttaa vahinkoa, joka häiritsee aivotoimintaa.
Kohdistaminen APOE-proteiiniin
APOE-geenimuunnelman kantaminen on yksi vahvimmista riskitekijöistä Alzheimerin taudin kehittymiselle.
Taudin riskiä nostavan variantin kantaminen ei ole sama kuin taudin periminen. Joillakin ihmisillä voi olla korkeamman riskin geenivariantti, eikä heillä koskaan kehity tautia.
APOE-geeni opastaa soluja valmistamaan APOE-proteiinin, joka yhdistyy sitten lipidien kanssa lipoproteiinien valmistamiseksi, jotka auttavat kuljettamaan kolesterolia ja muita rasvoja veressä. Tämä on tärkeää verisuonten terveyden säilyttämiseksi ja sydän- ja verisuonitautien ehkäisemiseksi.
APOE: n e4-version kantaminen lisää kuitenkin Alzheimerin taudin kehittymisen riskiä. Vaikka ei ole selvää, miten tämä liittyy sairauden syyn, tutkijat ovat havainneet, että se on sidottu siihen, että aivoissa on enemmän amyloidiplakkia. Amyloidiplakit sisältävät myös pieniä määriä APOE-proteiinia.
Aikaisemmissa töissä professori Holtzman ja kollegat osoittivat, kuinka "antisense-oligonukleotidina" kutsuttu DNA-pohjainen molekyyli - joka häiritsee APOE-proteiinin tuotantoa - puolitti aivovaurioita Alzheimerin taudin hiirimallissa.
Vaikka plakkien aiheuttamien vahinkojen vähentäminen on merkittävä saavutus, vielä parempi olisi päästä eroon niistä kokonaan. Siksi tiimi aloitti uuden tutkimuksen.
Kohdistaminen APOE-proteiinille vasta-aineilla
Tutkittuaan, miten vasta-aineet voivat auttaa, tutkijat havaitsivat, että on olemassa joukko heistä, jotka kiinnittyvät APOE-proteiiniin. Tämä on toiminta, joka kutsuu partioivat immuunisolut vasta-aineen ja kiinnittyvän proteiinin hävittämiseksi.
Tämä sai heidät miettimään, voisiko immuunisolujen kutsuminen APOE-proteiiniin sitoutuneiden vasta-aineiden kuljettamiseksi plakkeihin saada ne myös kuljettamaan myrkyllisen amyloidiproteiinin.
He päättivät testata ajatusta hiirissä, joissa oli ihmisen APOE-geeni ja jotka oli geneettisesti muokattu kehittämään myrkyllisiä amyloidiplakkeja.
Tutkijat kehittivät vasta-aineryhmän, joka tunnistaa ihmisen APOE-proteiinin ja kiinnittyy siihen.
He laittivat hiiret eri ryhmiin ja antoivat heille viikoittaisia injektioita. Kukin ryhmä sai erilaisen vasta-aineen, yksi ryhmä sai lumelääkettä. Tämä jatkui 6 viikkoa, minkä jälkeen tutkijat tutkivat hiirien aivot.
Tulokset osoittivat, että plakkitasot puolittivat hiiriryhmässä, joka sai HAE-4-vasta-ainetta.
Tutkijat havaitsivat myös, että vasta-aine vaikutti vain aivojen APOE-proteiiniin; se ei vaikuttanut veren tasoon. Tämä oli merkittävä - joskin hieman salaperäinen - tulos, kun otetaan huomioon APOE-proteiinin tärkeä rooli rasvan ja kolesterolin verenkuljetuksessa.
Mahdollisuus vähentää haittavaikutuksia
Tutkittuaan tarkemmin tutkijat havaitsivat, että APOE-proteiinin rakenne aivoplakeissa on erilainen kuin veressä olevan APOE-proteiinin rakenne.
"HAE-4-vasta-aine tunnisti vain aivoissa oleviin plakkeihin kiinnitetyn muodon", professori Holtzman selittää.
Vasta-aineiden tutkimukset, jotka saattavat puhdistaa plakkia, ovat jo käynnissä. Tutkijat huomauttavat kuitenkin, että monet näistä ovat vasta-aineita, jotka sitoutuvat useimpiin toksisten kerrostumien molekyyleihin. Siksi ne voivat laukaista huomattavan immuunireaktion, joka tulehduttaa aivoja.
Professori Holtzman sanoo toivovansa, että käyttämällä vasta-aineita, jotka sitoutuvat vain aivojen APOE-proteiiniin, he saattavat silti onnistua poistamaan plakkeja, mutta "vähemmän immuuniaktivaation [...] vuoksi emme ehkä näe toivottua puolta vaikutuksia. "
Hän ja hänen kollegansa aloittavat nyt lisätutkimuksia vasta-aineiden löytämiseksi, joilla on sama vaikutus kuin hiirillä ja jotka ovat turvallisia käyttää ihmisillä.
"Jos poistamme plakit, voimme aloittaa aivojen muutokset, jotka johtavat unohdukseen, sekaannukseen ja kognitiiviseen heikkenemiseen, jos aloitamme riittävän ajoissa."
Professori David Holtzman
Jotkut kirjoittajista ovat ilmoittaneet kiinnostuksestaan patenttiin, joka on jätetty yhdessä Denali Therapeuticsin kanssa, joka auttoi vasta-aineiden kehittämisessä ja osarahoitti tutkimuksen. Prof. Holtzman konsultoi myös yritystä, kuten useissa muissa biotekniikkayrityksissä.
