Parkinsonin tauti: Voisiko tämä "puuttuva linkki" olla syy?
Tutkijat ovat nyt tunnistaneet viallisen soluprosessin, joka voi olla yhteinen Parkinsonin taudin eri muodoille, ja he ehdottavat mekanismia, jonka avulla se voi johtaa tautiin.
Tähän prosessiin liittyy ryhmä lipidejä tai rasiamolekyylejä, joita kutsutaan keramideiksi, joita esiintyy solukalvoissa ja joilla on tärkeä rooli niiden toiminnassa ja rakenteessa.
Paperi, joka on nyt julkaistu lehdessä Solujen aineenvaihdunta kuvaa kuinka joukkue Baylor College of Medicineissa Houstonissa, Teksasissa, teki odottamattoman löydön hedelmäkärpämallissa viallisesta geenitilasta, jolla oli Parkinsonin kaltaisia oireita.
Aikaisemmat tutkimukset ovat tunnistaneet Parkinsonin tautiin ja muihin aivosairauksiin liittyviä geenejä ja soluvikoja, joilla on samanlaisia oireita. Tutkijat ehdottavat, että keramidit ovat ”puuttuva lenkki” kuin yhdistää ne.
"Lukuisat geenit", väittää vanhemman tutkimuksen kirjoittaja Hugo J. Bellen, molekyyli- ja ihmisgenetiikan ja neurotieteen professori Baylorin lääketieteellisessä yliopistossa, "on liitetty Parkinsonin tautiin tai Parkinsonin kaltaisiin sairauksiin; Siitä huolimatta on vielä vähän ymmärrystä siitä, miten nämä geenit aiheuttavat nämä olosuhteet. "
Parkinsonin tauti ja parkinsonismi
Parkinsonin tauti vaikuttaa liikkumiseen ja pahenee ajan myötä. Sen tyypillisiä oireita ovat vapina, lihasjäykkyys ja hitaus. Sillä voi olla myös ei-moottorisia oireita, kuten unihäiriöitä, masennusta, ahdistusta ja väsymystä.
Maailmassa on noin 10 miljoonaa Parkinsonin taudista kärsivää ihmistä, ja noin miljoona asuu Yhdysvalloissa.
Vaikka tauti iskee enimmäkseen 50 vuoden iän jälkeen, on olemassa varhaisvaiheen Parkinsonin taudin muoto, joka kehittyy nuoremmilla ihmisillä.
Tauti kehittyy hermosolujen tai hermosolujen tuhoutumisen vuoksi aivojen osassa, joka kontrolloi liikettä. Solut tuottavat kemikaalia nimeltä dopamiini, joka kuljettaa aivojen ja muun kehon välillä viestejä, jotka ovat tärkeitä liikkeen hallitsemiseksi.
Parkinsonismi on yleinen termi olosuhteille, jotka aiheuttavat samanlaisia oireita kuin Parkinsonin tauti, erityisesti liikkeen hitaus tai bradykinesia, joka on "määrittävä piirre". Parkinsonin tauti on yleisin Parkinsonismin syy.
Parkinsonismin hedelmäkärpämalli
Tutkimus alkoi ihmisen geenin tutkimuksella PLA2GA6. Geenimutaatioiden tiedetään aiheuttavan parkinsonismia ja muita häiriöitä, joihin liittyy aivokudoksen menetys.
Aikaisemmat tutkimukset ovat osoittaneet, että geeni sisältää ohjeet fosfolipaasi-nimisen entsyymin valmistamiseksi. Entsyymi vaikuttaa fosfolipideihin, ryhmään rasvoja, joiden tiedetään olevan hermoston tärkeitä komponentteja, mutta tämän lisäksi niistä ei tiedetä paljoakaan.
Tutkia PLA2GA6 soluissa tutkijat käyttivät parkinsonismin hedelmäkärpämallia, joka valmistetaan hiljentämällä iPLA2-VIA, joka on ihmisen geenin kärpäsekvivalentti.
Perhot, joilta puuttui geeni, elivät kolmanneksen yhtä kauan kuin normaalit kärpäset, ja niiden soluilla oli samanlaiset piirteet kuin ihmisen soluilla PLA2G6 mutaatiot.
Tutkijat vahvistivat myös aiempien tutkimusten mukaisesti, että nuoret mutanttikärpäset olivat terveitä, mutta ne kehittivät vähitellen ikääntyessään.
Hermoston puutteet
He havaitsivat myös, että geenin puutteella oli kaksi muuta vaikutusta kärpäsissä: niiden palautuminen fyysisistä vaikutuksista kesti kauemmin ja heillä oli myös progressiivisia visuaalisen vasteen ongelmia. Molemmat vaikutukset viittasivat hermoston puutteisiin.
Tutkiessaan elektronimikroskoopeilla neuroneja mutanttiperhojen silmissä tutkijat havaitsivat, että niiden kalvot sisälsivät epänormaaleja "sulkeumia" tai kokkareita, joita ei ollut läsnä normaaleissa kärpissä.
He löysivät myös useita muita poikkeavuuksia, mukaan lukien epämuodostuneet mitokondriot ja epänormaalin suuret lysosomit. Mitokondriot ovat solujen sisällä olevia osastoja, jotka tuottavat energiaa solulle. Mitokondrioiden poikkeavuuksia löytyy usein Parkinsonin taudista.
Lysosomit ovat toisen tyyppisiä osastoja solujen sisällä, jotka toimivat kuluneiden solumateriaalien, mukaan lukien kalvot, kierrätyskeskuksena.
Tarkasteltaessa näitä tuloksia yhdessä ne osoittavat, että iPLA2-VIA geeni on tärkeä membraanirakenteen ja -muodon ylläpitämiseksi ", toteaa professori Bellen.
Tutkijat olettivat, että koska iPLA2-VIA geeni antaa ohjeet fosfolipideihin vaikuttavan entsyymin valmistamiseksi, he löytävät ongelmia fosfolipidien kanssa kärpäsissä ilman geeniä. Tämä selittäisi tulokset.
Keramidien rooli
Yllätykseksi tutkijat eivät kuitenkaan löytäneet sitä, mitä he odottivat. Mutanttiperhojen fosfolipidit käyttäytyivät normaalisti.
Joten he kiinnittivät huomionsa muihin lipideihin, ja silloin he huomasivat poikkeuksellisen korkeat keramidipitoisuudet tiedostoissa, joista puuttui iPLA2-VIA geeni.
Sitten he antoivat joitain mutanttikärpäslääkkeitä, jotka estävät keramidin tuotannon. Ryhmä havaitsi, että verrattuna käsittelemättömiin mutanttiperhoihin, hoidetuilla mutanttiperhoilla ei ollut vain alhaisempia keramidipitoisuuksia soluissa, mutta niillä oli myös vähentyneitä hermoston rappeutumisen oireita ja useita muita hermoston puutteita. Heidän soluissa oli myös vähemmän poikkeavuuksia lysosomeissa.
Lisätutkimus paljasti, että ongelma oli lipidien talteenotossa ja kierrätyksessä keramidissa. Toinen retromeriksi kutsuttu solukomponentti löytää ja uuttaa lipidit ennen kuin ne menevät lysosomeihin kierrätystä varten ja lähettävät ne kalvoille. Jos lipidejä ei uuteta, ne päätyvät kierrätykseen tuottamaan enemmän keramidia.
Jos retromeri ei toimi kunnolla, keramidipitoisuudet kasvavat aiheuttaen solukalvojen jäykkyyttä. Tämä muodostaa noidankehän, joka poistaa retromeerin edelleen käytöstä ja aiheuttaa edelleen ceramidipitoisuuden nousun. Lopulta tämä aiheuttaa hermoston rappeutumista.
Muut linkit ja alfa-synukleiini
Tutkimuksen toisessa osassa ryhmä vahvisti, että mutanttikärpäillä oli matalampia retromeriproteiinien nimiä VPS35 ja VPS26. Normaalissa kärpäsissä nämä kiinnittyvät iPLA2-VIA-proteiiniin ja auttavat stabiloimaan retromeritoimintoa.
Lisäkokeet osoittivat, että retromeritoiminnon parantaminen johti mutanttien hedelmäkärpästen havaittujen vikojen vähenemiseen, joista puuttui iPLA2-VIA geeni. "Mielenkiintoista", prof. Bellen toteaa, "mutaatiot 35 geeni aiheuttaa myös Parkinsonin tautia. "
Tutkijat toistivat havainnot laboratoriossa kasvatettujen eläinten aivosolujen avulla. He havaitsivat myös, että Parkinsonin taudissa aivoissa usein esiintyvä proteiini, alfa-synukleiini, aiheuttaa myös retromerien toimintahäiriöitä, suuria lysosomeja ja nousee keramidipitoisuudet.
Tutkijat ehdottavat, että heidän löydöksensä paljastavat uuden yhteyden Parkinsonin taudin aiemmin liittymättömien piirteiden välillä.
"Mielestämme työmme on tärkeä, koska se viittaa mahdolliseen mekanismiin, joka johtaa parkinsonismiin ja ehkä Parkinsonin tautiin."
Professori Hugo J.Bellen
