Alzheimerin tauti: Synteettinen proteiini estää myrkyllisen beeta-amyloidin
Alzheimerin tauti on säälimätön tauti, jossa beeta-amyloidiproteiinin myrkylliset klusterit kerääntyvät aivosoluihin. Nyt tutkijat ovat suunnitelleet synteettisen peptidin tai pienen proteiinin, joka voi estää beeta-amyloidin alkuvaiheessa ja haitallisimmissa vaiheissa.
Synteettinen peptidi, jossa on vain 23 aminohappoa, taittuu rakenteiksi, joita kutsutaan alfa-levyiksi. Levyt sitoutuvat alkuvaiheen pieniin beeta-amyloidipaloihin ja estävät niitä muodostamasta suurempia massoja.
Washingtonin yliopiston (UW) ryhmä Seattlessa ja muissa tutkimuskeskuksissa Yhdysvalloissa suunnitteli ja tuotti synteettisen peptidin ja testasi sitä myös soluissa ja eläimissä.
Testit osoittivat, että peptidin alfa-levyt vähentivät beeta-amyloidin toksista vaikutusta viljellyissä ihmisen aivosoluissa. Arkit estivät myös beeta-amyloidin varhaiset muodot Alzheimerin taudin eläinmalleissa.
Kansallisen tiedeakatemian julkaisut on lähiaikoina julkaisu tutkimuksesta.
Tutkijoiden mukaan löydöt voivat johtaa hoitoihin, jotka poistavat myrkyllisen beeta-amyloidin varhaisissa muodoissaan. He näkevät myös mahdollisuuden käyttää peptidiä perustana testille Alzheimerin taudin diagnosoimiseksi ennen oireiden ilmaantumista.
Beeta-amyloidin muodot
Myrkyllinen beeta-amyloidi on Alzheimerin taudin tunnusmerkki. Mutta kaikki beeta-amyloidin muodot eivät ole myrkyllisiä. Aivosolut tai neuronit tekevät proteiinin yksinkertaisessa muodossa, jota kutsutaan monomeeriksi. Beeta-amyloidin monomeerimuodot tekevät välttämättömiä tehtäviä aivosoluissa.
Alzheimerin tautia sairastavilla ihmisillä beeta-amyloidimonomeerit ryhmittyvät oligomeereiksi, jotka voivat sisältää jopa 12 monomeeriä.
Proteiinikerrostumien muodostuminen on tyypillinen piirre sairauksille, joissa proteiini ei taittu kunnolla työhönsä tarvittavaan muotoon.
Alzheimerin taudissa oligomeerit kasvavat edelleen pidempiin muotoihin, ja lopulta ne muodostavat paljon suurempia kerrostumia tai plakkeja.
Aluksi tutkijat ajattelivat, että plakit olivat myrkyllisin beeta-amyloidin muoto, joka aiheutti Alzheimerin taudin oireita, kuten muistin menetystä ja ajattelukykyä.
Kasvavien todisteiden vuoksi yhä useampi asiantuntija ehdottaa, että beeta-amyloidin aikaisemmat oligomeerivaiheet ovat todennäköisesti myrkyllisimmät aivosoluille.
Synteettinen peptidi kohdistaa oligomeerit
Tutkijat suunnittelivat synteettiset peptidi-alfa-levyt kohdentamaan beeta-amyloidia oligomeerin muodostumisvaiheessa.
"Tämä on", sanoo vastaavan tutkimuksen tekijä Valerie Daggett, joka on UW: n bioinsinööritieteen professori, "myrkyllisten oligomeerien muodostaman [beeta-amyloidin] erityisestä rakenteesta."
Tutkimus osoittaa, hän lisää, että on mahdollista suunnitella synteettisiä peptidialfalevyjä, joiden rakenteet "täydentävät" beeta-amyloidin rakenteita, kun se saa myrkyllisen muodon, "samalla kun biologisesti aktiiviset monomeerit pysyvät ehjinä".
Proteiinien valmistusprosessi soluissa tuottaa lopulta erilaisten 3D-muotojen molekyylejä. Tämän ensimmäinen vaihe käsittää pitkän ketjun taittamisen yhdeksi useista perusmuodoista.
Professori Daggettin tiimi oli löytänyt yhden sellaisen perusmuodon - alfa-arkin - aikaisemmasta työstään, jossa he olivat simuloineet proteiinien tuotantoa tietokoneilla.
Äskettäin tehty tutkimus paljastaa, että beeta-amyloidioligomeerit omaksuvat alfa-levyn muodon muodostaessaan pidempiä kokkareita ja plakkeja.
Se osoittaa myös, että synteettinen peptidi-alfa-arkki sitoutuu vain beeta-amyloidi-oligomeeri-alfa-levyihin ja että tämä neutraloi niiden toksisuuden.
Suuri lasku beeta-amyloidioligomeereissä
Joukkue käytti perinteisiä ja huipputekniikan spektroskooppeja seuraamaan, kuinka beeta-amyloidi eteni monomeereistä oligomeereihin viljellyissä ihmisen aivosoluissa oleviin plakkeihin.
He vahvistivat myös, että oligomeerit olivat haitallisempia aivosoluille kuin plakit. Tämä havainto tukee tutkimuksia, joissa on löydetty beeta-amyloidiplakkia ihmisten aivoissa, joilla ei ole Alzheimerin tautia.
Tiimi osoitti, että Alzheimerin taudin hiirimallin aivokudosnäytteiden käsittely synteettisen peptidin alfa-levyillä johti beeta-amyloidi-oligomeerien vähenemiseen 82 prosenttia.
Lisäksi elävien hiirten käsittely alfa-synteettisellä peptidilevyllä alensi niiden beeta-amyloidi-oligomeeritasoja 40 prosenttia 24 tunnin kuluessa.
Ryhmä teki myös kokeita toisella yleisellä Alzheimerin taudin mallilla, matolla Caenorhabditis elegans. Nämä osoittivat, että käsittely synteettisen peptidin alfa-arkeilla pystyi viivästyttämään beeta-amyloidin aiheuttamaa halvaantumista.
Hoidetut matot osoittivat myös vähemmän suolistovaurioita, jotka kehittyvät, kun ne ruokkivat beeta-amyloidia tuottavia bakteereja.
Lopuksi tutkijat osoittivat, että synteettisen peptidin alfa-arkkia voisi olla mahdollista käyttää beeta-amyloidioligomeerien tasojen testaamiseen.
Professori Daggett ja hänen tiiminsä ovat jo kokeilleet synteettisten peptidi-alfa-arkkien uusia versioita löytääkseen ne, jotka voivat neutraloida beeta-amyloidioligomeereja vielä tehokkaammin.
"[Beeta-amyloidilla] on ehdottomasti johtava rooli Alzheimerin taudissa, mutta vaikka historiallisesti huomiota on kiinnitetty plakkeihin, yhä useammat tutkimukset osoittavat sen sijaan, että amyloidi-beeta-oligomeerit ovat myrkyllisiä aineita, jotka häiritsevät hermosoluja."
Professori Valerie Daggett
