Syöpälääke osoittaa lupauksen Parkinsonin taudin turvallisuustutkimuksessa
Nilotinibi, lääke, jonka säätelyviranomaiset ovat hyväksyneet leukemian hoitoon, on osoittanut lupauksen pienessä kliinisessä tutkimuksessa Parkinsonin tautia sairastaville.
Tutkimuksen päätarkoitus oli arvioida uudelleen käytettävän lääkkeen turvallisuutta ja siedettävyyttä sekä sen käyttäytymistä elimistössä kohtalaista vaikeaa Parkinsonin tautia sairastavilla.
Toissijaisena tavoitteena oli tutkia nilotinibin vaikutusta tiettyihin aineisiin, joiden tiedemiehet ajattelivat olevan hyödyllisiä biomarkkereita tautien etenemisen ja hoitojen tehokkuuden seuraamiseksi.
Nämä biomarkkerit sisältävät dopamiinimetabolian tuotteita sekä alfa-synukleiini- ja tau-tasoja - kaksi proteiinia, jotka kertyvät aivoihin Parkinsonin taudissa. Lääkärit voivat mitata biomarkkereita ottamalla näytteitä aivo-selkäydinnesteestä lannerangan läpi.
Georgetownin yliopiston lääketieteellisen keskuksen (GUMC) tutkijat Washington DC: stä seurasivat myös motoristen ja moottorittomien Parkinsonin oireiden muutoksia eri vaiheissa 15 kuukauden kokeilun aikana.
He kuvaavat menetelmät ja havainnot viime aikoina JAMA-neurologia opintopaperi.
"Nilotinibin turvallisuuden määrittäminen Parkinsonin tautia sairastavilla oli ensisijainen tavoitteemme", sanoo vanhempi tutkija Charbel Moussa, joka on GUMC: n neurologian apulaisprofessori ja sen Translational Neurotherapeutics -ohjelman johtaja.
Parkinsonin oireet ja tunnusmerkit
Parkinsonin tauti syntyy, kun aivosolut, jotka tuottavat dopamiinia, kemiallista lähetintä, joka auttaa hallitsemaan liikettä, lakkaavat toimimasta ja kuolevat.
Tauti aiheuttaa motorisia tai liikkeeseen liittyviä oireita ja ei-moottorisia oireita.
Motorisia oireita ovat vapina, hitaus, jäykkyys ja tasapainovaikeudet. Parkinsonin taudin ei-moottorioireita ovat masennus, muistiongelmat, emotionaaliset muutokset ja ummetus.
Koska Parkinsonin tauti on elinikäinen, armoton ja etenevä sairaus, oireet pahenevat vähitellen ajan myötä.
Kahdella Parkinsonin taudista kärsivällä ihmisellä ei ole täsmälleen samoja oireita, ja on vaikea ennustaa, mitkä oireet ilmaantuvat ja milloin ja kuinka nopeasti ne etenevät yksilöissä.
Parkinsonin säätiön mukaan noin 60 000 ihmistä saa Parkinsonin taudin diagnoosi vuodessa Yhdysvalloissa, jossa lähes miljoona elää taudin kanssa.
Parkinsonin tauti vaikuttaa yleensä 60-vuotiaiden jälkeen ja on yleisempää miehillä kuin naisilla. Oireiden edetessä ne voivat häiritä päivittäistä elämää ja kykyä elää itsenäistä elämää.
Yksi Parkinsonin taudin biologisista tunnusmerkeistä on huonosti taittuneiden alfa-synukleiiniproteiinien kertyminen aivojen kärsineille alueille. Patologit voivat nähdä nämä kokkareet Parkinsonin tautia sairastavien ihmisten kuolemanjälkeisessä aivokudoksessa.
Nilotinibin potentiaali
Elintarvike- ja lääkevirasto (FDA) on hyväksynyt nilotinibin tietyn tyyppisen myelooisen leukemian hoitoon lapsilla.
Moussa ja hänen kollegansa ovat kiinnostuneita mahdollisuudesta muuttaa lääkettä uudelleen käytettäväksi Parkinsonin taudin hoidossa.
Tutkimusasiakirjassaan he mainitsevat tutkimusraportteja siitä, kuinka pienet nilotinibiannokset pääsivät aivoihin ja vähensivät alfa-synukleiini- ja tau-proteiineja neurodegeneraation eläinmalleissa.
Lisäksi he viittaavat toiseen tutkimukseen, jossa todettiin, että "nilotinibi voi lisätä dopamiinin metaboliaa ja mahdollisesti hoitaa [Parkinsonin taudin] motorisia ja ei-motorisia oireita."
Uutta tutkimusta varten ryhmä määritteli satunnaisesti 75 osallistujaa, joiden keski-ikä oli 68,4 vuotta ja joilla oli kohtalaisesti edennyt Parkinsonin tauti, kolmeen ryhmään.
Yksi ryhmä sai 150 milligrammaa (mg) ja toinen sai 300 mg nilotinibia päivässä. Kolmas ryhmä sai lumelääkettä. Nämä ovat pienempiä annoksia kuin syöpäpotilaiden kaksi kertaa päivässä annos 300 mg.
Osallistujat ottivat päivittäisen oraalisen lääkeannoksen tai lumelääkettä 12 kuukauden ajan. Tämän jälkeen heille tehtiin "pesuaika" ilman nilotinibia tai lumelääkettä 3 kuukauden ajan.
Osallistujat eivätkä ylläpitäjät eivät tienneet, mitkä henkilöt saivat lumelääkettä ja mitkä vaikuttavaa lääkettä kunkin osallistujan kokeilujakson loppuun saakka. Tämän kaksoissokkoutuksen tarkoituksena on estää ennakkoluulot tulosten ilmoittamisessa.
Nilotinibi "kohtuullisen turvallinen"
Tulokset osoittivat, että 150 mg: n ja 300 mg: n nilotinibiannokset olivat "kohtuullisen turvallisia". Kahden nilotinibiryhmän ihmisillä oli kuitenkin vakavampia sivuvaikutuksia kuin lumeryhmässä.
Nilotinibi estää Abl-tyrosiinikinaasia, joka on solujen toiminnan kannalta välttämätön proteiini. Tämän vuoksi FDA vaatii nilotinibia kuljettamaan mustaa laatikkoa, joka varoittaa äkillisen kuoleman riskistä tämän vaikutuksen vuoksi. Tämä varoitus liittyy kuitenkin suurempiin annoksiin leukemiahoidossa eikä pienempiin annoksiin, joita tutkijat käyttivät Parkinsonin taudin tutkimuksessa.
"Tutkimuksemme osoittaa, että näillä pienemmillä annoksilla", Moussa toteaa, "nilotinibi ei näytä aiheuttavan Abl: n estoa, mikä viittaa siihen, että sillä ei pitäisi olla samoja turvallisuusongelmia, jotka mahdollisesti liittyvät Abl: n estoon, kuten saattaisi tapahtua suuremmilla annoksilla. ”
Tutkittuaan potentiaalisia biomarkkereita joukkue havaitsi, että nilotinibia ottaneilla osallistujilla oli alhaisemmat alfa-synukleiini- ja tau-tasot.
"Yksilöllisesti nämä ovat erittäin tärkeitä havaintoja, mutta yhdessä tarkasteltuna se tarkoittaa, että näiden neurotoksisten proteiinien puhdistuma ei välttämättä riipu yksinomaan Abl: n estosta - mukana voi olla muita tyrosiinikinaaseja tai vaihtoehtoisia mekanismeja", Moussa selittää.
Hän ja hänen kollegansa löysivät myös korkeammat dopamiinimetaboliittien määrät - tyypillisesti yli 50% - osallistujista, jotka ottivat nilotinibia. Tämä viittaa siihen, että koska lääke puhdisti myrkylliset proteiinit, heidän aivonsa pystyivät hyödyntämään paremmin omaa dopamiiniaan.
Vaikutus moottoriin, ei-moottorisiin oireisiin
Muut tulokset viittaavat siihen, että nilotinibi pystyi hidastamaan ei-motoristen oireiden etenemistä lumelääkkeeseen verrattuna. Oireet pahenivat asteittain tutkimusjakson aikana lumelääkeryhmässä.
Kun he tarkastelivat vaikutuksia motorisiin oireisiin, tutkijat havaitsivat, että kaikki ryhmät paranivat kuuden kuukauden kuluttua annosten ottamisesta. 12- ja 15-kuukauden kokeessa 300 mg: n annoksen ja lumelääkkeen saaneet näytti kuitenkin pysyvän vakaana, kun taas 150 mg: n nilotinibiannosta saaneet paransivat 15 kuukauden aikana.
Tohtori Fernando L.Pagan oli tutkimuksen johtava tutkija ja tutkimuksen ensimmäinen kirjoittaja. Hän on myös neurologian professori GUMC: ssä ja sen Translational Neurotherapeutics -ohjelman lääketieteellinen johtaja.
Hän sanoo, että he näkivät motoristen oireiden yleisen parantumisen nilotinibia saaneissa osallistujissa lumelääkeryhmään verrattuna. Nilotinibiryhmät saivat myös korkeamman elämänlaadun mittauksen tutkimuksen aikana.
Hän lisää, että tutkijoiden on suoritettava laajemmat tutkimukset erilaisemmissa väestöryhmissä näiden tulosten vahvistamiseksi.
"Nämä ovat tärkeitä havaintoja, jotka viittaavat siihen, että nilotinibi vakautti taudin - potentiaalisen tautia muokkaavan vaikutuksen, jota emme ole havainneet muiden lääkkeiden kanssa."
Professori Fernando L.Pagan
