Syöpä: Uusi yhdiste lisää kemoterapiaa, estää hoitoresistenssin
Tutkijat ovat saattaneet löytää keinon estää syöpäsoluja puolustamasta kemoterapiaa. Uudessa hiirtutkimuksessa DNA: n korjausreitin estäminen esti syöpäsoluja selviytymästä tai tulemasta vastustuskykyisiksi hoidolle.
Graham Walker, American Cancer Society -tutkimusprofessori Massachusetts Institute of Technology (MIT) Cambridgessä, on yksi uuden paperin vanhimmista kirjoittajista.
Aikaisemmassa tutkimuksessaan professori Walker tutki DNA-korjausprosessia, johon syöpäsolut luottavat kemoterapian vaurioiden välttämiseksi. Tätä prosessia kutsutaan translesionisynteesiksi (TLS).
Kuten tutkijat selittävät, terveet solut voivat normaalisti korjata DNA: n poistamalla DNA-vauriot tarkasti.
Kuitenkin, kun soluista tulee syöpä, ne eivät voi enää luottaa tähän normaaliin korjausjärjestelmään. Sen sijaan he käyttävät TLS: ää, joka on vähemmän tarkka.
Erityisesti TLS käyttää erikoistuneita TLS-DNA-polymeraaseja. Polymeraasit ovat entsyymejä, jotka voivat tehdä kopioita DNA: sta. Normaalit DNA-polymeraasit kopioivat DNA: ta tarkasti, mutta TLS-DNA-polymeraasit replikoivat vaurioitunutta DNA: ta vähemmän tarkasti.
Miksi kemolääkkeet tarvitsevat vauhtia
Tämä "epätäydellinen" DNA-replikaatioprosessi johtaa olennaisesti mutaatioihin, jotka tekevät syöpäsoluista vastustuskykyisiä tulevia DNA: ta vahingoittavia hoitoja vastaan.
"Koska nämä TLS-DNA-polymeraasit ovat todella virhealttiita, ne ovat vastuussa melkein kaikista mutaatioista, joita sisplatiinin kaltaiset lääkkeet aiheuttavat", kertoo tutkimuksen avustava tutkija Michael Hemann, MIT: n biologian apulaisprofessori.
Sisplatiini on kemoterapialääke, jonka lääkärit määräävät erilaisten syöpämuotojen hoitoon, mukaan lukien virtsarakon, pään ja kaulan, keuhkojen, munasarjojen ja kivesten syövät.
Se toimii häiritsemällä DNA: n korjaamista, aiheuttamalla DNA-vaurioita ja lopulta aiheuttamalla syöpäsolujen kuoleman.
Syöpäsolut ovat kuitenkin usein resistenttejä sisplatiinille. Lääkkeellä on myös lukuisia sivuvaikutuksia, kuten "vakavat munuaisongelmat, allergiset reaktiot, heikentynyt immuniteetti infektioille, maha-suolikanavan häiriöt, verenvuoto ja kuulon heikkeneminen".
Siksi uudessa tutkimuksessa tutkijat pyrkivät parantamaan tämän lääkkeen voimaa. "On hyvin vakiintunut, että näillä käyttämillämme etulinjan kemoterapioilla, jos ne eivät paranna sinua, ne pahentavat sinua", Hemann sanoo.
"Yritämme saada hoito toimimaan paremmin, ja haluamme myös tehdä kasvaimesta toistuvasti herkkä hoidolle toistuvien annosten yhteydessä", hän lisää.
Dei-yliopiston Durhamissa (NC) biokemian professori Pei Zhou ja Duke-yliopiston kemian professori Jiyong Hong ovat myös vanhempia kirjoittajia uudessa tutkimuksessa, joka ilmestyy nyt lehdessä Solu.
Yksi lääke 10000: sta parantaa sisplatiinia
Hemann, professori Walker, ja heidän kollegansa alkoivat tutustua joihinkin aikaisempiin tutkimuksiin, jotka he tekivät melkein vuosikymmen sitten.
Tuolloin he julkaisivat kaksi tutkimusta, jotka hajottivat TLS: ssä olevat mekanismit. He osoittivat, että sisplatiinin toimimiseksi TLS: n oli oltava häiriintynyt.
Erityisesti he havaitsivat, että TLS-polymeraasi Rev1: n ilmentymisen vähentäminen RNA-interferenssillä teki sisplatiinilääkkeestä paljon tehokkaamman taistelussa lymfoomaa ja keuhkosyöpää vastaan hiirimalleissa, mikä estää toistuvien kasvainten tulemisen hoitoresistenteiksi.
Uudessa tutkimuksessa he seulovat noin 10000 lääkeyhdistettä, jotka voivat häiritä TLS-prosessia.
He löysivät lopulta lääkkeen, joka sitoutuu tiiviisti Rev1: een ja estää sitä olemasta vuorovaikutuksessa muiden polymeraasien ja proteiinien kanssa, joita tarvitaan TLS: n esiintymiseen.
Tutkijat testasivat tämän yhdisteen yhdessä sisplatiinin kanssa erityyppisissä ihmisen syöpäsoluissa ja havaitsivat, että yhdistelmä tuhosi paljon enemmän syöpäsoluja kuin pelkkä kemolääke.
Myös selviytyneet syöpäsolut eivät todennäköisesti muodostaneet uusia mutaatioita, jotka tekisivät niistä hoitoresistentit.
"Koska tämä uusi [TLS] -inhibiittori kohdistuu syöpäsolujen mutageeniseen kykyyn vastustaa terapiaa", kertoo tutkimuksen toinen kirjoittaja ja MIT: n tutkijatohtori Nimrat Chatterjee, "se voi mahdollisesti ratkaista syövän uusiutumisen, jossa syövät kehittyvät edelleen uusista mutaatiot ja yhdessä muodostavat suuren haasteen syövän hoidossa. "
Yhdiste "lisää syöpäsolujen tappamista"
Seuraavaksi tutkijat testasivat lääkeyhdistelmän melanooman hiirimallissa ihmisen syöpäsolujen kanssa ja huomasivat, että kasvaimet kutistuivat paljon enemmän, kun tutkijat käsittelivät niitä lääkeyhdistelmällä kuin pelkästään sisplatiinilla.
"Tämä yhdiste lisäsi solujen tappamista sisplatiinilla ja esti mutageneesiä, minkä odotimme estävän tämän reitin."
Professori Graham Walker
Tulevaisuudessa tutkijat aikovat tutkia mekanismeja tämän yhdistelmän vaikutusten takana. He pyrkivät aloittamaan sen testaamisen ihmisillä.
"Se on tulevaisuuden tärkeä tavoite, tunnistaa missä yhteydessä tämä yhdistelmähoito tulee toimimaan erityisen hyvin", Hemann sanoo.
"Toivomme, että ymmärryksemme siitä, miten nämä toimivat ja milloin ne työskentelevät, yhtyy näiden yhdisteiden kliiniseen kehitykseen, joten kun niitä käytetään, ymmärrämme, kenelle [ihmiselle] heille tulisi antaa . ”
