Voisiko olemassa oleva lääke pysäyttää Parkinsonin taudin?
Tutkijat ovat löytäneet mekanismin, jolla myrkylliset proteiiniklusterit kehittyvät aivoissa Parkinsonin taudissa. Se voi olla hoidettavissa lääkkeillä, jotka on hyväksytty toiselle taudille.
Lehdessä julkaistussa artikkelissa NeuroniTutkijat kuvaavat kuinka he huomasivat, että glukoosyyliseramidiksi kutsutun rasva-aineen tai lipidin lisääminen aiheuttaa myrkyllisten alfa-synukleiiniproteiiniryhmien muodostumista dopamiinia tuottavissa aivosoluissa.
Tiimi paljasti myös, että hoito jo hyväksytyllä glukosyyliseramidisyntaasin estäjällä - lääkkeellä, joka vähentää lipidien tuotantoa - vähensi myrkyllisiä proteiiniklustereita, jotka ovat Parkinsonin taudin tunnusmerkki.
"Jotkut yritykset", sanoo vanhempi tutkimuksen kirjoittaja Joseph Mazzulli, neurologian apulaisprofessori Northwestern University Feinbergin lääketieteellisessä koulussa Chicagossa, IL, "ovat käyttäneet syntaasin estäjiä vähentämään lipidien synteesiä, ja käytimme samanlaista yhdistettä potilaasta peräisin olevat neuronit tutkimuksessamme. "
"Pystyimme osoittamaan, että se vähensi toksista alfa-synukleiiniaggregaatiota suoraan Parkinsonin potilaista peräisin olevien hermosolujen sisällä", hän lisää.
Parkinsonin tauti johtuu dopamiinisolukuolemasta
Parkinsonin tauti on progressiivinen tila, joka johtuu solujen kuolemasta aivojen alueella, joka tunnetaan nimellä substantia nigra. Solut tuottavat dopamiiniksi kutsutun kemiallisen lähettimen, joka on tärkeä liikkeen säätelyssä.
Parkinsonin taudin tärkeimmät oireet ovat vapina, liikkeen hitaus ja jäykkyys sekä heikentynyt tasapaino ja koordinaatio. Muita oireita ovat emotionaaliset muutokset, unihäiriöt, masennus, puhumisvaikeudet, nielemis- ja puremisongelmat sekä ummetus.
Parkinsonin tauti iskee enimmäkseen 60 vuoden iän jälkeen, vaikka alle 50-vuotiailla diagnosoidaan pieni määrä tapauksia. Oireiden pahenemisen myötä on vaikeampaa selviytyä jokapäiväisistä tehtävistä ja elää itsenäistä elämää.
Parkinsonin taudista kärsii yli 10 miljoonaa ihmistä maailmanlaajuisesti, mukaan lukien noin miljoona Yhdysvalloissa - jossa diagnosoidaan vuosittain noin 60 000 tapausta - pelkästään.
Vaikka Parkinsonin tautiin ei ole vielä parannuskeinoa, on olemassa lääkkeitä ja muita hoitoja, jotka tarjoavat oireiden lievitystä monille potilaille.
GBA1-mutaatiot ja Parkinsonin tauti
Opinnäytetyössä professori Mazzulli ja työryhmä selittävät, että vahva riskitekijä myrkyllisten alfa-synukleiiniklustereiden kehittymiselle Parkinsonin taudissa on mutaatiot glukooserebrosidaasi (GBA1) -geenissä.
Geeni tuottaa proteiinin, joka on tärkeä lysosomien, jotka ovat solujen sisällä olevat osastot, jotka hajottavat ja puhdistavat glukosyyliseramidia ja muita lipidejä, moitteettoman toiminnan kannalta.
Niillä, joilla on yksi mutatoitu kopio GBA1: stä, glukoosyyliseramidipitoisuus on normaalia korkeampi ja heillä on suurempi riski sairastua Parkinsonin tautiin.
Jos sinulla on kaksi mutatoitua geenikopiota - yksi kustakin vanhemmasta -, se voi johtaa Gaucherin tautiin, joka on harvinainen häiriö, jossa lysosomit epäonnistuvat ja rasva-yhdisteet kertyvät elimistöön.
Kuitenkin, vaikka tiedetään, että GBA1-mutaatiot liittyvät - ehkä glukosyyliseramidipuhdistuman häiriöiden kautta - myrkyllisten alfa-synukleiiniklustereiden kehittymiseen, sen takana oleva mekanismi on ollut selvää vasta uuteen tutkimukseen asti.
Mutaatio GBA1 ei välttämättä ole tarpeen
Tutkimusta varten tutkijat testasivat lääkkeen vaikutuksia, jotka nostavat glukosyyliseramidipitoisuutta potilasta peräisin olevista kantasoluista kasvatetuissa dopamiinia tuottavissa hermosoluissa. Soluilla ei ollut GBA1-geenin mutatoituneita muotoja.
He havaitsivat, että jopa ilman mutatoitua geeniä, neuroneissa oli huomattava määrä myrkyllisiä alfa-synukleiiniklustereita.
Prof. Mazzulli ehdottaa, että tämä osoittaa, että normaalin alfa-synukleiinin muuttuminen myrkylliseksi muodoksi ei välttämättä riippunut "mutatoidun GBA1-proteiinin läsnäolosta, mutta mikä tärkeintä, glukosyyliseramidin vähentyneestä aktiivisuudesta ja kertymisestä".
Monimutkaiset alfa-synukleiini- ja myrkylliset klusterit
Tutkittuaan tarkemmin alfa-synukleiinin muuttumista normaalista muodosta myrkylliseksi muodoksi, ryhmä havaitsi, että toksinen klusteri ei muuttunut pelkästään alfa-synukleiinin muodosta - kuten aiemmin ajateltiin.
Sen sijaan glukosyyliseramidi muutti suoraan alfa-synukleiinin kompleksisen muodon myrkyllisiksi klustereiksi. "Yllätyimme huomatessamme, että myrkyllinen aggregaatio tapahtui suuren alfa-synukleiinikompleksin suoran muuntamisen avulla", professori Mazzulli selittää.
"Ajattelimme", hän jatkaa, "[että] kompleksin olisi ensin purettava ennen myrkyllisten aggregaattien muodostamista, mutta se ei ole sitä, mitä tietomme osoittivat."
Hän sanoo, että Gaucherin taudin hoitoon suunnitellut lääkkeet voivat olla yksi tapa kohdistaa tämä mekanismi.
Nämä havainnot tarjoavat myös tavan mitata, kuinka hyvin lääkkeet voivat toimia kokeissa. Vaikka Parkinsonin hoidon tavoitteena on vähentää alfa-synukleiiniklustereita, myrkyllisen proteiinin määrän mittaaminen elävillä potilailla ei ole suoraviivaista.
"Glukosyyliseramidia muuttavien lääkkeiden vaikutusten mittaaminen potilailla on paljon helpompaa, koska lipidi voidaan mitata suoraan helposti saatavilla olevista nesteistä, kuten verestä tai aivojen selkäydinnesteestä."
Professori Joseph Mazzulli
