Kuinka geneettiset erot vaikuttavat kaksisuuntaisen mielialahäiriön riskiin?
Tuoreet oivallukset äskettäisestä tutkimuksesta kaksisuuntaisen mielialahäiriön genetiikasta ja biologiasta voivat parantaa heikentävän tilan diagnoosia ja hoitoa.
Joten totesivat Cambridgein Massachusetts Institute of Technologyn (MIT) Picower-oppimis- ja muistininstituutin tutkijat, jotka tekivät uuden tutkimuksen.
Aikaisemmassa työssään he olivat jo osoittaneet, että proteiini, jota kutsutaan ehdokkaan plastisuusgeeniksi 2 (CPG2), auttaa säätelemään synapsien voimaa aivopiireissä. Synapsit ovat liittimiä, joiden kautta hermosolut tai hermosolut välittävät kemiallisia signaaleja toisilleen.
Tuoreemmassa tutkimuksessa tutkijat havaitsivat, että kaksisuuntaista mielialahäiriötä sairastavien ihmisten aivoissa oli epätavallisen alhainen CPG2.
He linkittivät myös CPG2-geenin spesifiset variantit synapsien toimintahäiriöön. Näitä samoja geneettisiä eroja esiintyy ihmisillä, joilla on kaksisuuntainen mielialahäiriö.
Ryhmä raportoi havainnoista paperissa, joka on nyt lehdessä Molekyylipsykiatria.
"Se on harvinainen tilanne", sanoo tutkimuksen vanhempi kirjailija Elly Nedivi, joka on professori MIT: n biologian ja aivojen sekä kognitiivisten tieteiden osastoilla, "jossa ihmiset ovat pystyneet yhdistämään mielenterveyshäiriön riskiin geneettisesti liittyvät mutaatiot taustalla oleva solujen toimintahäiriö. "
"Kaksisuuntaisen mielialahäiriön osalta tämä voi olla ainoa", hän lisää.
Hän ja hänen kollegansa eivät ehdota, että heidän paljastamansa geenimuunnelmat todella aiheuttavat kaksisuuntaisen mielialahäiriön.
He ehdottavat kuitenkin, että näiden erityisten geneettisten erojen saaminen voisi tehdä ihmisistä alttiimpia kaksisuuntaiselle mielialahäiriölle.
Esimerkiksi laboratoriomalleissa he joskus havaitsivat synapsihäiriöitä yhdistettyjen eikä yksittäisten varianttien kanssa.
CPG2: n kaksisuuntainen ja rooli synapseissa
Kansallisen mielenterveyslaitoksen mukaan noin 4,4 prosentilla aikuisista Yhdysvalloissa on kaksisuuntainen mielialahäiriö jossain vaiheessa elämässään.
Kaksisuuntaista mielialahäiriötä sairastavat kokevat mania- ja masennusjaksoja, jotka aiheuttavat äärimmäisiä muutoksia mielialassa, aktiivisuustasossa ja energiassa.
Jaksot ovat paljon vakavampia kuin useimpiin ihmisiin vaikuttavat "ylä- ja alamäet". He voivat vaikeuttaa päivittäisten tehtävien suorittamista, tulla toimeen ihmisten kanssa, opiskella ja jatkaa uraa.
Kaksisuuntainen mielialahäiriö on tärkein syy vammaisuuteen ja korkeaan itsemurhakuolemaan. Lääkkeet eivät aina toimi, eikä kaikki kaksisuuntaista mielialahäiriötä sairastavat kokeneet täydellisen toipumisen jaksojen välillä.
Prof. Nedivi ja hänen tiiminsä ovat tutkineet synapseja monien vuosien ajan.
He havaitsivat, että CPG2 vaikuttaa synaptiseen voimaan auttamalla säätelemään hermosolujen välisten kemiallisten signaalien reseptorien määrää.
Matala CPG2 sidottu kaksisuuntaiseen mielialahäiriöön
Geeni, jolla on ohjeet CPG2: n valmistamiseksi, on Spectrin Repeat Containing Nuclear Envelope Protein 1 (SYNE1).
Saatuaan tietää, että tutkimuksissa oli toisiinsa liittyviä linkkejä SYNE1 kaksisuuntaisen mielialahäiriön riskin nostamiseksi ryhmä päätti tutkia taustalla olevaa biologiaa omien havaintojensa perusteella CPG2: sta.
Tutkijat alkoivat tutkia kuolemanjälkeistä aivokudosta eri aivopankeista.
Näytteet olivat peräisin ihmisiltä, joille oli diagnosoitu kaksisuuntainen mielialahäiriö tai muut psykiatriset tilat, joilla on joitain sen oireita, kuten skitsofrenia tai vakava masennus. He tutkivat myös näytteitä henkilöiltä, joilla ei ollut mitään näistä olosuhteista.
Tutkimukset paljastivat, että vain kaksisuuntaista mielialahäiriötä sairastavien ihmisten aivokudos sisälsi merkittävästi vähemmän CPG2: ta.
Bipolaariset näytteet eivät osoittaneet muiden proteiinien matalampia tasoja, joiden tiedetään vaikuttavan synaptisiin toimintoihin: vain CPG2 oli matalampi.
"Tuloksemme", kirjoittajat kirjoittavat, "osoittavat spesifisen korrelaation matalien CPG2-tasojen ja [kaksisuuntaisen mielialahäiriön] ilmaantuvuuden välillä, jota ei ole jaettu skitsofrenian tai vakavan masennuksen potilaiden kanssa."
Hae linkkejä SYNE1 vaihtoehtoja
Sitten tutkijat käyttivät syväsekvensointityökaluja etsimään SYNE1 variantit bipolaarisissa aivokudosnäytteissä, jotka olivat osoittaneet alentunutta CPG2-tasoa.
He keskittivät ponnistelunsa geenin alueisiin, jotka säätelevät CPG2-ilmentymistä ja siten solujen tuottamaan määrään.
Erillisessä harjoituksessa he etsivät myös genomisista arkistoista tunnistaakseen variantteja CPG2: ta koodaavilla alueilla SYNE1. Erot tässä koodauksessa voivat vaikuttaa proteiinin rakenteeseen ja toimintaan.
Viljeltyjen hermosolujen kanssa tehdyissä kokeissa ryhmä tutki sitten molempien varianttien soluvaikutukset: ne, jotka olivat SYNE1 ja ne, jotka ovat proteiinia koodaavalla alueella.
Yksittäisten ja yhdistettyjen muunnelmien vaikutukset
Tulokset osoittivat, että joillakin ilmentymistä muuttavilla geenimuunnelmilla ei ollut vaikutusta CPG2-tasoon, kun taas toiset muuttivat sitä merkittävästi.
Tiimi löysi myös kaksi esimerkkiä paritetuista muunnoksista, jotka vähentivät CPG2: n ilmentymistä, mutta joilla ei ollut vaikutusta yksittäisinä variantteina.
Kokeissa proteiineja koodaavilla muunnoksilla oli myös joukko tuloksia. Nämä tunnistivat SYNE1 erot, jotka muuttivat CPG2: n rakennetta tai toimintaa erityisillä tavoilla.
Esimerkiksi yksi SYNE1 variantti heikensi CPG2: n kykyä kiinnittyä "piikiin", jotka sisältävät virittäviä synapseja, kun taas toinen heikensi reseptorien kiertoa synapseissa.
Tulokset paljastavat kuinka tarkkoja SYNE1 kaksisuuntaista mielialahäiriötä sairastavilla ihmisillä esiintyvät erot voivat häiritä sellaisen proteiinin toimintaa, jolla on keskeinen rooli aivopiirien yhteyksissä.
Lisätutkimuksia tarvitaan nyt sen selvittämiseksi, miten kaksisuuntainen mielialahäiriö voi kehittyä sellaisista soluhäiriöistä.
Prof. Nedivi ja hänen tiiminsä aikovat tutkia joidenkin muunnelmien vaikutusta eläinten käyttäytymiseen. He haluavat myös tarkastella tarkemmin joitain häiriintyneitä soluprosesseja ja miten ne voisivat korjata ne.
Näiden tutkimusten rinnalla he jatkavat ihmisnäytteiden tutkimista saadakseen lisätietoja erityisistä geenimuunnelmista ja niiden yhteyksistä kaksisuuntaisen mielialahäiriön riskiin ja kehitykseen.
