"Spontaani kemia" voi ajaa Alzheimerin tautia
Vuosikymmenien tutkimuksesta huolimatta Alzheimerin taudilla on edelleen monia salaisuuksia. Tuoreessa tutkimuksessa kysytään, voisivatko spontaanit muutokset proteiinien kemiassa selittää Alzheimerin taudin neurologiset tunnusmerkit.
Alzheimerin tauti on yleisin dementian muoto; se vaikuttaa tällä hetkellä arviolta 5,5 miljoonaan ihmiseen Yhdysvalloissa.
Nykyisessä muodossaan ei ole parannuskeinoa, ja tutkijat yrittävät edelleen selvittää, mikä saa Alzheimerin taudin puhkeamaan.
Lääketieteellisen tutkimuksen pääpaino on ollut plakkit ja punokset, Alzheimerin taudin proteiinipohjaiset markkerit.
Tuore paperi, julkaistu ACS Central Science, kysyy, voivatko nämä ominaisuudet esiintyä sen vuoksi, mitä he kutsuvat "spontaaniksi kemiaksi".
Laatat ja tangot
Plakkit koostuvat proteiinista, jota kutsutaan beeta-amyloidiksi. Yleensä solut puhdistavat tämän proteiinin, mutta Alzheimerin aivoissa se tarttuu yhteen hermosolujen välissä.
Tau-niminen proteiini muodostaa aivosolujen sisäpuolelle kehittyviä neurofibrillaarisia sotkeita. Tau liittyy mikrotubuluksiin, jotka ovat pitkiä, ohuita, putkimaisia rakenteita, jotka tukevat solua.
Alzheimerin taudissa tau on muuttunut ja mikrotubulukset eivät voi muodostua oikein; sen sijaan ne muodostavat kierrettyjä filamentteja.
Huolimatta Alzheimerin taudin proteiinimerkkien suhteellisen hyvästä ymmärtämisestä ei ole vielä selvää, miksi ne kehittyvät.
Kuten tämän tutkimuksen johtava tutkija professori Ryan R. Julian selittää: "Beeta-amyloidien muodostumiseen perustuva hallitseva teoria on ollut käytössä jo vuosikymmenien ajan, ja kymmeniä tähän teoriaan perustuvia kliinisiä tutkimuksia on yritetty, mutta kaikki ovat epäonnistuneet. "
Lysosomaalinen varastointi
Vaikka plakit ja punokset ovat melkein kotitalouden nimiä, toinen Alzheimerin taudin osa on vähemmän tunnettu: lysosomaalinen varastointi.
Lysosomit, jotka löytyvät soluista, ovat lähinnä entsyymipusseja. Ne toimivat solujätteen hävitysjärjestelmänä pilkkomalla vanhat tai rikkoutuneet proteiinit ja lähettämällä komponentit kierrätettäviksi.
Joskus lysosomit epäonnistuvat - jos geneettiset mutaatiot häiritsevät minkä tahansa entsyymin rakentamista, se tuottaa lysosomaalisia varastointitauteja.
Näissä harvoissa olosuhteissa proteiinit pääsevät lysosomeihin hajotettaviksi, mutta koska kyseinen entsyymi on viallinen tai sitä ei ole ollenkaan, proteiinit yksinkertaisesti pysyvät lysosomissa, estäen sen toiminnan. Solu huomauttaa tämän virheen ja luo uuden lysosomin. Jos tämäkin epäonnistuu, prosessi toistetaan.
Ajan myötä solu täyttyy viallisilla lysosomeilla ja kuolee. Jos tämä tapahtuu hermosoluissa - jotka eivät jakaudu - kuollessaan niitä ei korvata.
"Lysosomaalisen varastointihäiriön omaavien ihmisten aivot […] ja Alzheimerin tautia sairastavien ihmisten aivot ovat samanlaiset lysosomaalisen varastoinnin kannalta."
Prof. Ryan R.Julian
Tutkimuksen kirjoittajien mukaan näihin yhtäläisyyksiin kuuluu "epäonnistuneiden lysosomaalisten kappaleiden runsas varastointi, seniilien plakkien kertyminen ja neurofibrillaaristen sotkujen muodostuminen".
He jatkavat: "Itse asiassa lysosomaalisen varastoinnin elektronimikroskopiakuvat (hermosoluissa) eivät ole käytännöllisesti katsoen erotettavissa näiden kahden taudin välillä."
Hienovarainen, spontaani kemia
Kalifornian yliopiston Riversiden tutkijat uskovat, että beeta-amyloidi ja tau käyvät läpi kemiallisia muutoksia, jotka estävät lysosomeja hajoamasta niitä; tarkemmin sanottuna ne läpikäyvät isomeroinnin tai epimerisaation.
Molemmissa kemiallisissa muutoksissa, jotka voivat tapahtua spontaanisti, proteiinien muodostavat aminohapot muuttuvat.
Muutokset ovat hienovaraisia, mutta ne ovat riittäviä estämään erittäin spesifisiä entsyymejä hajottamasta niitä. Professori Julian selittää, että se on "kuin yrittää sovittaa vasenkätinen hansikas oikealle kädellesi".
Spontaaneja kemiallisia muutoksia esiintyy todennäköisimmin pitkäikäisissä proteiineissa, kuten Alzheimerin tautiin osallistuvissa proteiineissa.
Vaikka tiedemiehet tietävät, että beeta-amyloidi ja tau kokevat nämä muutokset, professori Julianuksen mukaan "kukaan ei ole koskaan tarkastellut, voisivatko nämä muutokset estää lysosomeja kykenemästä hajottamaan proteiineja."
Tärkeää on, että lysosomaalinen varastointi tapahtuu ennen plakkien muodostumista, jonka tekijät uskovat vihjaavan, että lysosomien toimintahäiriöillä voi olla syy-syy.
Isomeerit ja epimeerit
Massaspektrometrian ja nestekromatografian avulla tutkijat osoittivat, että lysosomaaliset entsyymit eivät hajottaneet, kuten ennustettiin, beeta-amyloidin ja tau-isomeerattuja tai epimeerattuja versioita.
He suorittivat testejä myös elävien hiiren solujen lysosomeissa. Jälleen kerran kemiallisesti muutetut proteiinit olivat läpäisemättömiä lysosomien entsymaattisille voimille.
"Pitkäikäiset proteiinit muuttuvat ongelmallisemmiksi ikääntyessämme, ja ne voivat selittää Alzheimerin taudissa havaitun lysosomaalisen varastoinnin […]. Jos olemme oikeassa, se avaisi uusia keinoja tämän taudin hoitoon ja ehkäisyyn. "
Prof. Ryan R.Julian
Kirjoittajat toivovat, että tämä uusi lähestymistapa saattaa jonain päivänä tuottaa uuden aallon Alzheimerin taudin lääkkeille.
Professori Julian uskoo, että lysosomaalinen varastointi voidaan estää kierrättämällä proteiinit "niin, että ne eivät istu tarpeeksi kauan näiden kemiallisten modifikaatioiden läpi. Tällä hetkellä ei ole saatavilla lääkkeitä, jotka stimuloivat tätä kierrätystä. "
Tämä tutkimus tarjoaa uuden käsityksen siitä, miten ja miksi Alzheimerin tauti voi alkaa. Mutta koska tämä on ensimmäinen kerta, kun tutkimuksessa on tutkittu lysosomien varastoitumista ja spontaaneja kemiallisia muutoksia tauissa ja beeta-amyloidissa, kestää jonkin aikaa, ennen kuin se johtaa tehokkaaseen interventioon.
