Kokeellinen lääke kohdistuu eturauhassyövän pääheikkouteen
Huomattava määrä miehiä Yhdysvalloissa ja muualla maailmassa on eturauhassyövän diagnoosi, ja joissakin tapauksissa toistuvat kasvaimet ovat niin joustavia, etteivät ne reagoi hoitoon. Uudet tutkimukset ovat saattaneet selvittää miksi ja mahdollisesti miten tuhota nämä itsepäinen kasvaimet.
National Cancer Institute (NCI) arvioi, että 164690 ihmisellä diagnosoidaan eturauhassyöpä vuonna 2018.
He ehdottavat, että yli 11 prosenttia miehistä saa tämän diagnoosin jossain vaiheessa elinaikanaan.
Eturauhassyövän hoidot voivat sisältää sädehoitoa, hormonihoitoa ja kemoterapiaa.
Mutta valitettavasti monissa tapauksissa kasvaimet, jotka uusiutuvat ensimmäisen hoidon jälkeen, eivät ole suurelta osin reagoivia hoitoon.
Maamerkkitutkimuksessa Kalifornian yliopiston (San Francisco) (UCSF) tutkijat eivät ole vain havainneet tekijöitä, jotka tekevät joistakin eturauhassyövistä niin joustavia, mutta he ovat myös tunnistaneet kokeellisen lääkkeen, joka voi neutraloida nämä puolustukset ja poistaa kasvaimet.
"Olemme oppineet", sanoo vanhempi tutkimuksen kirjoittaja Davide Ruggero, "että syöpäsolut" riippuvat "proteiinisynteesistä ruokkiakseen niiden tarvetta nopeaan kasvuun, mutta tämä riippuvuus on myös vastuu: liikaa proteiinisynteesiä voi tulla myrkylliseksi. ”
"Olemme löytäneet molekyylirajoitukset, jotka antavat syöpäsolujen pitää riippuvuutensa hallinnassa ja ovat osoittaneet, että jos poistamme nämä rajoitukset, ne palavat nopeasti oman proteiinihimon paineessa."
Tutkijoiden havainnot julkaistiin lehdessä Tiede Translational Medicine.
Aggressiiviset muodot kontrolloivat proteiinisynteesiä
Aikaisemmat Ruggeron ja muiden tutkijoiden johtamat tutkimukset paljastivat, että lukuisat syöpätyypit ovat ”koukussa” proteiineihin - ne sisältävät geneettisiä mutaatioita, jotka kannustavat proteiinisynteesin korkeaan nopeuteen. Tämä ylimäärä, tiedemies selittää, voisi itse asiassa käynnistää solukuoleman.
Tämä on osa solun stressivastetta, joka kattaa kaikki muutokset, jotka tapahtuvat solussa sen välittömässä ympäristössä oleville stressitekijöille altistumisen seurauksena.
Sama ei kuitenkaan näytä pitävän paikkansa joustavissa eturauhassyöpäsoluissa. Nämä, Ruggero ja tiimi selittävät, eivät usein sisällä yhtä, vaan useita geneettisiä mutaatioita, jotka johtavat lisääntyneeseen proteiinituotantoon.
Silti, toisin kuin kaikki odotukset, tämä ei laukaise solukuolemaa eturauhassyövän kasvaimissa. Joten tutkijat kysyivät: kuinka nämä syövät suojaavat omaa koskemattomuuttaan ja miten voimme rikkoa tuon puolustusmekanismin?
Tähän kysymykseen vastaamiseksi tutkijat työskentelivät hiirten kanssa, jotka oli muunnettu geneettisesti eturauhassyövän kehittymiseen - erityisesti kasvaimiin, joissa esiintyi pari geneettistä mutaatiota, jotka löytyvät lähes puolelta kaikista hoitoresistentistä eturauhassyövästä.
Nämä mutaatiot edistävät MYC-onkogeenin yli-ilmentymistä (mikä edistää syövän kasvua) ja estävät PTEN-geenin ilmentymisen (joka on yhdistetty tuumorin suppressioon).
Mutta joukkueen yllätykseksi näitä mutaatioita esittävillä eturauhassyövillä oli myös matalampi proteiinisynteesitaso - toisin kuin vähemmän aggressiiviset syöpätyypit, joissa oli vain yksi mutaatio.
"Vietin kuusi kuukautta yrittäessäni ymmärtää, tapahtuiko näin todella, koska se ei ole lainkaan sitä, mitä odotimme", tunnustaa tutkimuksen tekijä Crystal Conn.
Kokeellinen aivolääke osoittautuu tehokkaaksi
Conn lopulta ymmärsi, että mutaatioparit, jotka kontrolloivat MYC: n ja PTEN: n ilmentymistä, aktivoituna yhdessä aktivoivat myös jotain, jota kutsutaan "avautumattomaksi proteiinivasteeksi" solutasolla.
Tämän vastauksen avulla syöpäsolut voivat tulla vastustuskykyisiksi solustressille alentamalla proteiinisynteesitasoja. Se tekee sen muuttamalla proteiinin tuotantoa helpottavan eIF2a-nimisen proteiinin toisenlaiseksi proteiiniksi, jota kutsutaan P-eIF2a: ksi. Tällä on päinvastainen vaikutus: vähentää synteesiä.
Ihmisen eturauhassyöpäkasvaimiin tehdyt lisäanalyysit paljastivat, että korkeat P-eIF2a-tasot olivat vahva ennuste negatiivisille terveystuloksille potilailla, joilla oli joustavia syöpämuotoja.
Joten tutkijat päättivät mennä eteenpäin ja testata, muuttaako P-eIF2a-tuotannon estäminen syöpäsolujen reaktiota solupaineeseen ja tekisivätkö heille alttiita solukuolemalle.
He tekivät yhteistyötä Peter Walterin kanssa, myös UCSF: stä, jonka oma tutkijaryhmä havaitsi, että molekyyli, johon viitataan integroiduna stressivasteen estäjänä (ISRIB), voi kääntää P-eIF2a: n vaikutukset.
ISRIB: tä ei ole aiemmin pidetty hyödyllisenä välineenä syövän hoidossa. Sen sijaan Walter ja hänen laboratorionsa käyttivät sitä lääkkeenä, joka voisi kääntää jyrsijöiden vakavien aivovaurioiden vaikutukset.
Mekanismi, jolla se tekee tämän, on kuitenkin todennäköisesti säätämällä proteiinisynteesiä kärsineissä hermosoluissa.
”Kaunis tieteellinen työ”
Uudessa tutkimuksessa Conn ja hänen tiiminsä antoivat ISRIB: tä eturauhassyöpää sairastaville hiirille. He testasivat sitä myös ihmisen eturauhassyövän solulinjoilla in vitro.
Tulokset olivat lupaavia; molekyyli palautti korkean proteiinisynteesin määrän aggressiivisessa syövässä yhdistetyillä geneettisillä mutaatioilla altistamalla ne siten jatkuvalle solupaineelle ja laukaisevan apoptoosin tai solukuoleman.
Tutkijat näkivät myös, että ISRIB ei vaikuttanut syöpäkudosta ympäröiviin terveisiin soluihin.
Ryhmä suoritti sitten joitain kokeita hiirillä, jotka saivat ihmisen eturauhassyöpäkudoksen elinsiirrot - prosessin, joka tunnetaan nimellä "potilasta peräisin olevat ksenografit".
He havaitsivat, että eläimet, jotka saivat näytteitä aggressiivisista kasvaimista - MYC / PTEN-mutaatioilla - reagoivat hyvin ISRIB: hen ja niiden kasvaimet kutistuivat rajusti.
Hiiret, jotka saivat vähemmän aggressiivisia eturauhassyövän kasvainsiirteitä, kokivat kasvaimen kasvun vain väliaikaisesti.
"Yhdessä nämä kokeet osoittavat, että P-eIF2a-signaloinnin estäminen ISRIB: llä hidastaa kasvaimen etenemistä ja tappaa myös solut, jotka ovat jo edenneet tai metastasoituneet agressiivisemmiksi", Conn selittää.
Kirjoittaja Peter Carroll lisää: "Tämä on kaunista tieteellistä työtä, joka voi johtaa kiireellisesti tarvittaviin uusiin hoitostrategioihin miehillä, joilla on hyvin edennyt eturauhassyöpä."
