Leukemia: Vaikuttavatko geenit ihmisten hoitoon?
Akuutti myelooinen leukemia tai syöpä, joka vaikuttaa luuytimeen, etenee nopeasti. Sen syitä ei vielä tunneta hyvin. Tämäntyyppisen leukemian yleinen hoito on kemoterapia, mutta jotkut ihmiset reagoivat siihen paremmin kuin toiset. Uusi tutkimus selittää miksi se on.
Tuoreen tutkimuksen mukaan - jonka tulokset ilmestyvät nyt lehdessä JCI Insight - akuutin myelooisen leukemian (AML) kemoterapialähestymistavan vasteprosentti on 40–70 prosenttia.
Kuitenkin "yli puolet potilaista uusiutuu 3 vuoden kuluessa".
Mikä saa jotkut yksilöt reagoimaan paremmin hoitoon ja kenellä on vähemmän todennäköistä uusiutumista hoidon jälkeen?
Ensimmäisen tutkimuksen kirjoittaja Dr. Irum Khan ja hänen kollegansa Illinoisin yliopistosta Chicagossa (UIC) raportoivat, että noin kolmanneksella ihmisistä, joilla on diagnosoitu AML, on spesifinen variantti geenistä nimeltä NPM1, ja juuri näillä ihmisillä on parempi vaste hoitoon.
Tutkimuksessaan tutkijat osoittavat, kuinka NPM1-mutaatio hyödyttää AML-potilaita, ja keskustelevat siitä, kuinka heidän löydöksensä voivat johtaa parempaan ja tehokkaampaan hoitoon tähän tilaan.
Keskeinen geneettinen mutaatio
Kuten tutkijat selittävät, UIC-tutkija Andrei Gartel ja kollegat havaitsivat ensin yhteyden NPM1-geenimutaation ja parantuneiden vasteprosenttien välillä aiemmissa tutkimuksissa.
NPM1 koodaa saman nimistä proteiinia, joka puolestaan säätelee toisen FOXM1-nimisen proteiinin aktiivisuutta ja vaikuttaa asemaan. Yleensä NPM1-proteiini pitää FOXM1: n solujen ytimissä.
Syöpäsoluissa tämä antaa FOXM1: lle mahdollisuuden aktivoida tiettyjä onkogeenejä tai geenejä, joilla on aktiivinen rooli syövän kasvussa. Ihmiset, joilla on erittäin kohonnut FOXM1-taso, näkevät hoidon jälkeen usein huonommat tulokset.
Kuitenkin yksilöillä, joilla on spesifinen mutaatio NPM1-geenissä, FOXM1 "työnnetään" ulos solun ytimestä - missä se voi vaikuttaa geenin aktiivisuuteen - ja citoplasmaan, mikä varmistaa, että tämä proteiini on "eristetty" ja kykenemätön vuorovaikutukseen onkogeenit.
Tämä tarkoittaa, että ihmiset, joilla on NPM1-geenimutaatio, reagoivat paremmin kemoterapiaan ja kokevat parempia pitkän aikavälin tuloksia.
Näiden tulosten vuoksi UIC: n tutkijat olettivat, että jos he voisivat kohdistaa ja estää FOXM1: n ihmisillä, joilla on AML, joilla ei ole hyödyllistä NPM1-geenimuunnosta, he saattavat pystyä parantamaan näiden yksilöiden vastauksia kemoterapiaan.
Kuinka yksi proteiini vaikuttaa ennusteeseen
Uudessa tutkimuksessa Khan, Gartel ja kollegat päättivät tarkastella lähemmin NPM1- ja FOXM1-proteiinin mekanismeja AML-tapauksissa. Ensinnäkin he keräsivät ja analysoivat näytteet luuydinsoluista 77 ihmiseltä, joilla on diagnosoitu tämä tila.
Tutkijoiden analyysi vahvisti, että FOXM1: n läsnäolo solun ytimissä liittyi huonompaan vasteeseen kemoterapiaan.
"Kun sitten tarkastelimme potilaiden potilastietoja, huomasimme, että niillä, joilla syöpäsolujen ytimessä oli FOXM1: tä, oli huonommat hoitotulokset, korkeammat kemoterapiaresistenssin asteet ja alhaisemmat eloonjäämisasteet verrattuna potilaisiin, joissa ei ole FOXM1: tä ytimessä . ”
Tohtori Irum Khan
He testasivat myös nämä tulokset leukemian hiirimallissa, jossa jyrsijät oli suunniteltu tuottamaan enemmän FOXM1: tä, mikä stimuloi tämän taudin kehittymistä.
Kun näitä hiiriä hoidettiin sytarabiinilla, kemoterapialääkkeellä, jota käytetään usein AML-hoidossa, tutkijat huomasivat, että nämä eläimet reagoivat huonommin hoitoon verrattuna jyrsijöiden kontrolliryhmään, jolla oli leukemia, mutta normaalilla FOXM1-tasolla.
"Tuloksemme viittaa siihen, että FOXM1: n yliekspressio indusoi suoraan kemoresistenssin [resistenssin kemoterapialle], mikä vastaa sitä, mitä näimme analysoimalla potilaiden FOXM1-tasoja ja heidän hoitotuloksiaan", Khan sanoo.
Paremman hoidon etsiminen
Lopuksi tutkimusryhmä käytti in vitro -kokeita AML-soluilla uuden lääkkeen - iksatsomibin, jota tällä hetkellä käytetään multippelin myelooman, eräänlaisen verisyövän, hoidossa myelooisen leukemian hoidossa.
Tutkijat näkivät, että iksatsomibi osoitti lupauksia, varsinkin kun se esti FOXM1-aktiivisuuden soluissa.
Kun Khan ja kollegat käsittelivät AML-soluja sekä iksatsomibilla että kemoterapialääkkeillä, joita tyypillisesti käytetään myelooisen leukemian hoitoon - kuten sytarabiini ja antrasykliinit -, syöpäsolut kuolivat paljon nopeammin kuin silloin, kun he käyttivät vain tavanomaista kemoterapiaa.
"Iksatsomibi", selittää Gartel, "tuotti synergisoituneen kemoterapeuttisen vasteen, kun se lisättiin tavalliseen kemoterapiaan" ja lisäsi: "Uskomme tämän johtuvan iksatsomibista, joka estää FOXM1: n aktiivisuutta."
Khan puolestaan korostaa, että "[t] tässä on todellinen tyydyttämätön tarve uusille tavoille kiertää kemoterapiaresistenssi, jota potilaat, joilla ei ole tätä hyödyllistä mutaatiota, kohtaavat usein."
Siksi tutkijat pyrkivät testaamaan uutta yhdistelmälääkestrategiaansa toivoen, että tulevaisuudessa he voivat soveltaa sitä henkilöihin, joilla on AML ja heikko vaste säännöllisiin hoitoihin.
"Lääkkeiden, jotka tukahduttavat FOXM1: n yhdessä tavanomaisen hoidon kanssa, kuten iksatsomibin, pitäisi johtaa parempiin tuloksiin", Khan sanoo, "mutta tämän teorian todistamiseksi lopulta tarvitaan kliinisiä tutkimuksia."
